消失的微生物

第一章 现代疾病

1850年的美国，1/4的新生儿在1岁之前夭折。人们大都住在狭小的屋子里，阴暗肮脏、臭气弥漫，没有自来水。致命的流行病在拥挤的城市里肆虐：霍乱、肺炎、猩红热、白喉、百日咳、结核病、天花，各种疾病层出不穷。

然而，就在过去几十年医学不断进步的同时，有些严重的问题却在悄然发生——我们在许多方面似乎病得更厉害了。看看报纸的头条吧！一系列颇为费解的“现代疾病”正困扰着我们：肥胖症、儿童糖尿病、哮喘、花粉症、食物过敏、胃食管反流病、食管癌、乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自闭症、湿疹，等等。很有可能，你自己、你的家人、朋友或邻居正为此而苦恼。这些慢性疾病虽不像历史上大多数致命疾病那样来势汹汹，却更加持久地降低了患者的生活质量。

1990年，大约12%的美国人患有肥胖症；2010年，这个数值超过了30%。等你路过机场、超市或购物街的时候，四处逛逛，亲眼看看：肥胖症已经不再是“山姆大叔”的专利，而成了全球流行病。据世界卫生组织的资料，截至2008年，全球已有15亿的成年人处于超重状态，其中有2亿以上的男性、接近3亿的女性属于肥胖。许多超重或肥胖的人都生活在发展中国家——而谈起这些国家，我们通常联想到的是饥饿而不是饮食过度。

这些数据令人警醒，但真正可怕的是，这种普遍变胖的现象并非在过去几个世纪里缓慢发生，而是在最近20多年里骤然出现。说起肥胖，人们常常归咎于高脂肪高糖分的食物，但是这些食物——起码在发达国家——早已司空见惯；此外，发展中国家新增的超重人群也不是一夜之间就接纳了美式饮料及油炸食品。流行病学研究表明，高卡路里摄入固然无助于减肥，却也不足以解释正在世界范围蔓延的肥胖症。

哮喘是一种慢性呼吸道感染疾病，它的蔓延同样令人警醒。2009年，美国约2500万人患有哮喘，占美国人口的8.3%，而10年前这个比例还是7.1%。10%的美国儿童有哮鸣音、呼吸困难、胸闷、咳嗽等症状。黑人儿童的状况更加糟糕，16.7%的儿童有这些病症，与2001年相比，这个比例增加了50%。并且哮喘病的增多不限于任何种族，它们在各种族裔里的发病率不同，却无一例外地都在增加。

食物过敏愈发常见。花生过敏在20多年前还相当罕见，而现在，如果你到幼儿园里逛逛，会发现不少墙上贴着“此区域内严禁坚果食物”之类的告示，这说明越来越多的儿童正经受着食物过敏的折磨。不仅仅是坚果类，还有牛奶、鸡蛋、大豆、鱼肉、水果——你随便举个例子，都有人对它过敏。乳糜泻患者对面粉中的谷蛋白 【即面筋——译者注】过敏，而且这种疾病已然泛滥成灾；10%的儿童患有花粉症；湿疹——一种慢性皮肤感染——侵扰了美国15%以上的儿童及2%的成人。在发达国家，儿童湿疹患者的数量在过去30年里增长了2倍。

事实上，我们需要做的是更仔细地观察生活在我们体表及体内的微生物。这是一个规模相当大的群体，这些微生物彼此竞争协作，被统称为微生物群系（microbiome）。在生态学中，群系（biome）指的是一个生态系统（比如森林或者珊瑚礁）中的丰富多彩、形态各异的生物，它们彼此关联形成了相互支持的复杂网络。一旦某个关键物种消失或者灭绝，整个生态系统都将受害，甚至可能崩溃。
微生物群系已经与人类协同演化了数千年。它们广泛分布在口腔、肠道、鼻腔、耳膜以及皮肤各处；在女性体内，它们也分布于阴道壁上。人类一般是从幼年时期开始获得这些微生物的，令人意外的是，一个3岁儿童体内的微生物群系就已经与成人的非常相似了。这些微生物对你的免疫力至关重要。简单来讲，你的微生物群系保障了你的健康，但不幸的是，它们中的一部分正在消失。
这场灾难的肇因就在你我身边，包括抗生素在人畜中的滥用、剖宫产、卫生消毒剂、杀菌剂，但这些只是冰山一角。耐药细菌是一个严峻的问题——古老的病原体（比如结核分枝杆菌）的耐药性越来越强，并且大有卷土重来之势——现在，另外一些耐药细菌也令患者吃尽苦头：生活在人类消化道里的艰难梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）已经能够耐受多种抗生素；还有抗甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA），它是一种极具传染性的病原体，常常潜伏在医院或者其他环境中。显然，抗生素给细菌带来了巨大的选择压力，耐药细菌的数量不断增加。
不过，耐药病原体的增多固然糟糕，我们体内微生物群系多样性的丧失却更加致命——后者不仅改变了发育过程本身，而且影响了我们的代谢、免疫乃至认知能力。我把该过程称为“正在消失的微生物群落”（disappearing microbiota）。这个名字听起来有点滑稽，而且说起来有点拗口，但是我们有越来越多的证据表明它是成立的。因为各种原因，我们正在失去人体内世代传承的微生物。本书要探讨的正是这一问题——人体内微生物多样性的丧失正在造成严重的后果，而且未来将会变得更加恶劣。正如内燃机、核裂变、杀虫剂的使用都带来了未曾预料的后果，抗生素及剖宫产的滥用也不例外。

回头来看，对胚胎曲状杆菌的研究，为我提出“消失的微生物”假说提供了关键的启发——它使我意识到了细菌如何在宿主内长久地寄居。诚然，它们会让我们生病；但是，人体内许多细菌都会使用类似的手段规避免疫系统。通常来说，这些细菌是无害的，它们甚至还在保护我们。为了生存，细菌在数百万年的演化过程中不断“试错”, “学会”了许多手段。这对宿主的利弊视具体情境而定，稍后我将详细论述。
从胚胎曲状杆菌身上，我认识到了它们秘密行动并逃避宿主防卫机制的“伎俩”。99.9%的细菌，包括空肠曲状杆菌，一旦进入血液，马上就会被血液中的各种免疫因子消灭掉。然而胚胎曲状杆菌潜入血液之后，却像披上了一层“隐身衣”，可以逃过免疫细胞的监视。即便如此，健康的肝脏细胞还是可以将它们一一捕获。如果患者的肝脏受损（后来我了解到，先前住院的那位音乐家酗酒），胚胎曲状杆菌没被清除干净，脑膜炎就会发生。

在常规的动物实验中，我们在喂给小鼠的水里添加抗生素，并与未摄入药物的对照组小鼠进行比较。受试小鼠年纪很小，有些甚至还是胚胎状态。然后，我们等待这些小鼠长大，研究它们的脂肪如何代谢、肝脏如何工作、肠道的免疫系统如何发育、骨骼如何生长，以及这又如何影响了它们的激素水平和大脑功能。

第二章 我们的微生物地球

在近30亿年的时间里，细菌是地球上唯一的生命形式。它们占据了陆地、天空、水体的每一个角落，推动着化学反应，创造了生物圈，并为多细胞生命的演化创造了条件。它们制造了我们呼吸的氧气，支撑了我们耕耘的土壤，提供了海洋生态系统赖以维系的食物网。在漫长的岁月中，它们经过不断地试错，最终创造出复杂而稳定的反馈系统，并造就了今天的生命形式。这个过程无比缓慢，但势不可挡。
对人类的心智来说，要理解久远的岁月（deep time）非常困难，更难理解的是数十亿年微生物的活动如何将无机物转变成了有机物。“久远的岁月”这一概念来源于地质学，来源于我们对大陆板块如何活动的理解——大陆板块形成、分裂、漂移、相互撞击、山脉隆起，而这些山脉在数十亿年的风吹雨打中渐渐销蚀。然而早在今天大陆架的前身——大约5亿年前的劳亚大陆与冈瓦那大陆——出现之前，细菌就已经在地球上活动了。

约翰·麦克斐（John McPhee）在他的经典文章《盆地与山峦》里，以一个出色的类比刻画了我们在历史长河中的位置：“倘若地球的全部历史有古英格兰的一码长，即从国王的鼻尖到他伸展开的手臂末端那么长，那么当他在指甲锉上打磨一下指甲盖的时候，就抹去了人类的全部历史。”
或者考虑另外一个类比：假如将地球过去37亿年的生命史压缩成24小时，那么，我们的类人祖先将在午夜前47～96秒出现，而我们自己——灵长类智人属则在午夜前2秒登上舞台。

为了理解浩瀚无垠的微生物世界，我们需要理解一个概念——绝大多数微生物都非常微小，100万个微生物也不过针眼大小。但是假如你把地球上所有的微生物都聚拢起来，它们的数目将超过所有哺乳动物、鸟类、昆虫、树木等肉眼可见的生命形式的总和。此外，微生物的总质量也将远远超过这些肉眼可见的生命形式的总和。请记住这个事实：不可见的微生物组成了地球上生物量（biomass）的主体，超过海洋与森林中所有的鱼类、哺乳动物、爬行动物。

衡量微生物还需要另外一个尺度。你可能很熟悉形如树状的家谱——你的祖先按辈分从长往幼排列，从辈分最长的曾祖父母，到祖父母，依次类推，家族成员的数目不断增长。现在试想一下地球上所有生命的家谱——由于生命形式是如此之多，以至于它不像一棵树，而像一片树丛，树枝向各个方向伸展。试想一下这是一片圆形类似表盘的树丛，起源靠近中心，之后的树枝向外伸展。接下来，让我们把人类放入这个树丛，比如说放在大约8点钟的位置上。
现在来考考你：玉米在这个树丛的什么地方？不出意外的话，我们一般不会认为人类跟玉米有多么接近——玉米嘛，毕竟是一种绿色植物，也许它在树丛中间的某个地方？错，它位于8点01分的地方。如果人类和玉米是如此接近，那么树丛的其他部分是些什么生物呢？回答：基本上都是微生物。譬如说，大肠埃希菌与梭状芽孢杆菌这两种常见细菌之间的距离比我们与玉米之间的距离还要远。人类在浩瀚的微生物世界面前只是一个微不足道的斑点。我们需要习惯这种想法。

事实上，世界上大多数病毒与我们都不相干——它们入侵的是细菌细胞，而不是动物细胞。在海洋中，病毒颗粒的数目不计其数，比宇宙中所有星辰的数目还多，它们依赖于海洋中无数的细菌而生活。在数十亿年的时间里，病毒与微生物鏖战不休，演化出了无数攻防的招数，这让我想起了《疯狂》杂志里间谍对抗间谍的经典系列漫画。事实上，针对人体细菌性疾病的一种可能治疗方案，正是利用这些病毒（又称为噬菌体）来杀死细菌。

海洋里有不计其数的微生物，有人对此作了估算：海洋中至少有2000万种（一说是10亿种）微生物，占据了海洋生物总重量的50%～90%。海洋微生物的细胞数量超过1030，这相当于2400亿头非洲象的重量。

最近，人们发现有些细菌依靠海上漂浮的塑料颗粒为生。虽然该进程非常缓慢，但是上千种不同的微生物都参与了将“塑料圈”降解回生物圈的过程。除了往海洋里丢塑料垃圾，我们没有“专门照顾”过这些细菌。然而在海上漂浮着的无数种微生物中，有一些偏偏就好塑料这一口，慢慢地，它们的规模就越来越大——你看，这就是自然选择（其实是塑料选择）。
最近，在地球最深处的马里亚纳海沟，人们也发现了活跃的微生物群落，其中的细菌数量比周围海底平原沉积物中的10倍还多。在南美洲的西海岸，一块大小与希腊国土面积相当的巨型微生物垫依赖于硫化氢而生活。

微生物也生活在岩石里。例如，在南非的埃姆博能金矿里，一些细菌在放射性衰变的帮助下繁衍生息。铀裂解水分子时会释放出氢元素，这些细菌就利用游离氢与硫酸盐的结合为生。它们甚至可以帮助我们发掘金矿。代尔夫特食酸菌（Delftia acidovorans）使用特殊的蛋白质将对细菌有毒的游离金离子转变成无毒的惰性金属形态，使得固体金从溶液中沉淀出来，聚集成沉积金矿床。此外，也许是世界上最强悍的细菌——耐辐射球菌（Deinococcus radiodurans）竟然能生活在放射性废物里。

有些细菌可以向周围分泌出类似于明胶的层状结构，这层厚厚的胶质称为生物膜（biofilms）。不同细菌生物膜的组成不同，但是功能一致——保护细菌以避免干燥、高温或者免疫系统的攻击。正是有了生物膜的保护，细菌在恶劣的条件下也可以存活下来。

第三章 人类微生物群系

这些微生物为宿主提供了关键的服务，同时也从宿主那里获得食物与栖身之地，因此它们与宿主是互利共生关系。白蚁能消化木头要归功于生活在它们肠道中的细菌；牛能够从草里汲取营养也多亏了生活在它们4个胃里的微生物。蚜虫，一种生活在植物上的小昆虫，体内同样生活着共生的细菌。其中，一种叫作布克奈拉（Buchnera）的共生菌在蚜虫中生活了至少1.5亿年。这些细菌具有参与代谢的关键基因，从而使得蚜虫可以利用植物里富含糖分的汁液为生；作为回馈，蚜虫为布克奈拉菌提供了寓所。这是一个双赢的局面。科学家已经构建出蚜虫和布克奈拉菌的演化树——两棵树的结构几乎一致！这种事情巧合的可能性近乎是零，唯一的解释是它们是协同进化产生的。

据估算，人的身体由30万亿个细胞组成，但是它却容纳了超过100万亿个细菌与真菌细胞，这些微生物朋友们与我们协同演化。考虑一下这个事实：此时此刻，你身体内70%～90%的细胞都不是人类细胞，而是微生物细胞。微生物寄居于你的每一寸肌肤，你的口、鼻、耳，你的食管里、胃里，尤其是肠道里。女性的阴道里也有丰富的细菌种类。

在世界上已知的50个门的细菌之中，人体中已经发现了8～12个。其中6个，包括拟杆菌门（Bacteroidetes）与厚壁菌门（Firmicutes），占了人体内细菌的99.9%。与我们人类“同居”最成功的微生物就从这少数几支种系传承下来，它们为人类微生物群系的形成奠定了基础。随着时间的流逝，它们演化出了特殊的功能，包括耐受酸性、利用特殊的食物、适应干燥或潮湿的环境，从而在人的体表与体内的特殊微环境（niche）里繁衍生息。

当你还在母亲子宫里的时候，你的体内是没有细菌的，但是随着分娩的进行，你很快就被数以万亿计的细菌占领了。

说起鼻子，研究人员最近发现健康人的鼻腔内里生活着许多典型的病原体，但是它们却没有致病。其中还有臭名昭著的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），它可能导致疖子、鼻窦炎、食物中毒、血液感染，但是它也可以在鼻腔里与人类和平共处，自顾自地营生。无论何时，人群里都有三分之一以上的人携带着它们。

虽然不同成年人所携带的细菌从整体上看非常相似，但每个人的菌群都有独特之处。我们微生物组的差异远远大于基因组的差异。这是一个我们将要一再提及的事实——我们的微生物是因人而异的。

口腔中微生物最为富集的地带是牙龈缝隙（gingival crevice），这里充满了细菌，其中许多是厌氧微生物，它们不仅不喜欢氧气，甚至会被氧气杀死。这听起来有悖常理——我们的口腔每时每刻都有空气通过，空气中含有氧气，怎么会有大量的厌氧微生物？但是事实的确如此。这告诉我们，口腔里有许多特殊的微环境，在这些微小的区域里厌氧细菌可以茁壮生长。

一直以来，人们认为食管是无菌的。但在2004年，我们在其中发现了一个含有数十种微生物的群落，消除了这个误解。

胃部是强酸环境，但其中仍然有细菌生活着，包括通常占主导地位的幽门螺杆菌（上已提及），其他的微生物也可能存在，但是数量上要少很多。胃也会像甲状腺之类的腺体那样分泌激素。胃壁里有免疫细胞，能帮助抵御感染，正如脾脏、淋巴结和结肠所做的那样。幽门螺杆菌对于胃酸的分泌、荷尔蒙的产生、免疫力的维持都发挥着作用。

最后，所有残留的食物抵达了结肠，这里细菌如织，“菌山菌海”。人体内的大多数微生物都寓居于这个边境地带，数目极为惊人。每立方厘米结肠中所包含的细菌数量比地球上的总人口都要多——而你的结肠容积有几千立方厘米。在这个浩瀚的“细菌宇宙”里，细菌们密密麻麻地拥挤在一起，分泌多种化合物，陪伴你度过每一天的人生旅程。你也许认为这不过是生命不得不完成的又一笔交易：我们为它们提供住所，它们帮助我们生活。但是这未免失之过简。许多人因为这样那样的疾病或者受伤而失去了结肠及其中所有的细菌，但是他们依然可以健康地生活几十年。因此，尽管结肠中的海量细菌非常有用，但它们并不是必需的（如前所述，这并不适用于你的整个微生物群系——丧失了整个微生物群系很可能导致灾难性的后果）。

结肠的微生物帮助降解素食纤维并消化淀粉。在一定意义上，所有抵达小肠末端的食物就已经被排出体外了，因为你无法再消化它们。但是，结肠里饥饿的细菌还能进一步代谢许多残留物质。举例而言，苹果中的纤维素不会被小肠消化，却能被结肠里的微生物利用。与此同时，这些微生物还分泌出一些短链脂肪酸，它们可以被肠壁细胞吸收并为人体所用。从这个意义上来说，这些微生物同样滋养了你！

结肠中寄居的微生物为我们提取的能量最多可以占到食物总能量的15%。如同我们身上栖息的所有微生物，它们不只是萍水相逢的过客——我们彼此帮助，协同演化。在所有的哺乳动物中，即使是那些数千万年前在进化上就已经分离开的物种，结肠微生物组成与功能依然非常相似。

为了更好地理解微生物对人体代谢的重要性，考虑一下如下事实吧：你血液里几乎所有的化学物质都是由微生物活动产生出来的。细菌同样可以消化乳糖、合成氨基酸、分解草莓或者海苔（如果你爱吃寿司的话）里的纤维。

微生物的产物可以作用于血管内特殊的受体，帮你稳定血压（奇怪的是，这些受体也存在于你的鼻腔里）。这些感受器可以检测到肠道微生物分泌的小分子，而对这些分子的反应则会影响血压。因此，在你进食之后，血压可能会降低。

细菌也在代谢药物。比如，全球有数百万的人在服用地高辛，这是从植物毛地黄中提取的一种药物，用于治疗各种心脏疾病。肠道是地高辛化学加工的第一站，随后地高辛被吸收。由于每个人的微生物群系组成不同，地高辛在肠道内的化学加工也因人而异，这决定了抵达血液的药物量，并且会带来不同的结果：若是剂量太低，药物不会起作用；若是剂量太高，又会有副作用，导致心脏问题、改变色觉或者引起呕吐。未来，医生也许可以通过减弱或者强化肠道微生物来控制地高辛进入血液的剂量。

有些肠道细菌可以合成维生素K，它对于伤口处的血液凝结不可或缺，但人体自身的细胞却不能制造它。大约是因为细菌的效率更高，人体细胞干脆就依赖于细菌提供维生素K，而不必耗费能量兴师动众地亲自合成它。因此，在原始的人类身上，那些获得了合成维生素K的细菌的人便比那些需要自己合成或者从植物中获取维生素K的人多了竞争优势。在一定意义上，我们的祖先把这项关键的生理功能“承包”给了细菌。我们为它们提供食物与住所，它们帮助我们愈合伤口——一笔愉快的交易。

重症肝癌患者往往会陷入昏迷，但是如果给他们注射苯并二氮类（比如药物安定）的抑制剂，他们就会醒来。这是因为健康的肝脏可以分解肠道微生物分泌的天然形式的安定，但是功能受损的肝脏却不行，于是人体内微生物合成的安定就直接进入大脑，导致病人陷入昏迷。另外，居住在新几内亚高原的人们体内的微生物也有所不同，当地人的食谱中90%都是红薯，蛋白质含量很低——他们能以此为生，全靠体内的微生物。新几内亚原住民的肠道微生物能利用红薯中的糖类来合成蛋白质——这些微生物和根瘤菌一样，它们固定空气中的氮气，并以此来制造氨基酸。

在女性中，细菌占领并保护着阴道。不久之前，医学科学家们相信育龄女性的阴道里只有一类细菌，即乳酸杆菌，保卫着阴道免受真菌之类病原体的侵害。的确，乳酸杆菌可以分泌乳酸，从而降低了阴道内的pH值，使得它不适合于病原体的生存，从而保护了阴道。人们之前假定，倘若女性的阴道被其他细菌占据，她们将更容易得各种生殖道疾病。但是现在对好几百位健康女性的阴道细菌进行的基因测序分析表明，阴道内的微生物群落可以分成五大类型，其中四种都由某一种独特的乳酸杆菌主导，唯独第五种类型基本上不含乳酸杆菌，而是包含好几种其他主导细菌。与长期以来的主流意见相反，这样的女性患上阴道疾病的概率并没有显著增高，而且这种情况也不在少数——约三分之一女性的阴道内都是这种所谓的“非常规混合菌群”。

这种功能的替换很可能在身体的所有地方都在发生，不同的细菌在不同的人身上可能完成着同样的工作。

此外，我们还知道，每个女性阴道内的细菌种类随时间而变化。比如，惰性乳杆菌（L.iners）可能在大多数时候占主导，但是当女性例假期的时候，另外一种细菌——加氏乳杆菌（L.gasseri）则会剧增，直到经期结束才消退。这看起来简单明了，但是这样的模式并不常见。最常见的模式是没有明显的模式——有时主导细菌在女性生理周期的中期发生替换，而下一个月则在末期替换，有时候甚至没有替换。另外一些时候，不同的乳酸杆菌菌种以跳跃的方式轮流主导阴道，而有些时候那些“非常规”的细菌占主导，而后似乎无缘无故地又消失了。这背后到底是什么因素在推动着这些细菌起伏不定的更迭呢？我们目前还在摸索。

微生物群系对人体的最大贡献可能在于提供免疫力。

免疫系统与微生物的相互作用从你出生的那一刻就开始了，并且贯穿你的一生。这是有道理的。人体内微生物的一个关键特点在于它们可以抵御入侵者。

事实上，人体内的微生物保持得相当稳定。当你与恋人接吻的时候，你们交换了大量的微生物。但是过后——几分钟、几小时，最多几天——你和你的他/她都将恢复原状，就像没接过吻一样（从微生物的角度来说）。这当然也会有例外，你可能从恋人那里染上病原体，我稍后将谈到这一点。

研究发现，胆固醇的总量与所谓的“有害胆固醇”的量都有所降低——这当然是件好事。但是受试者的微生物并未发生变化。正好相反，每个人似乎都有一个独特的“微生物指纹”。有些报道说，这一“指纹”相当可靠，并不随着饮食的变化而改变。然而，在另外一些饮食研究中，微生物群体的变化却更加显著。最近的一项研究表明，将饮食调整为全素或全荤会引起微生物群体的巨大变化，不过一旦饮食调整回来，这些变化随即消失。饮食调整持续一年是否会带来某种持久性的改变呢？我们并不清楚。

人类微生物组计划的目标之一是对健康成年人体内微生物的基因组进行测序分析。我们不仅普查了有哪些微生物存在（“都有谁”），也统计了它们携带着哪些基因、功能为何（“在干嘛”）。这项计划的主要发现是，这些微生物里有几百万个独特的基因（最近的估测有200万个）。相比之下，人类基因组只有大约2.3万个基因。换言之，人体内99%的基因是细菌的，属于人类的只有1%。我们的微生物不只是乘客——它们有活跃的代谢功能：它们体内的酶可以催化产生铵根离子、乙酸、二氧化碳、甲烷或者氢气，其他微生物则可以靠这些产物维系生命；它们也制造了许多对人体有益的复杂产物，尽管这其中的细节我们还没有完全探讨清楚。

对近300名欧洲人的统计表明，受试者肠道里独特的细菌基因数量在不同个体间差异巨大。个体基因数量的分布曲线并不符合正态分布的钟形曲线——说明这并非正态分布。事实上，研究人员发现了两个主要的类群：77%的人属于高基因类群，平均每人体内有大约80万个基因；低基因类群，即剩余的23%的人，只有大约40万个基因。这个发现颇出乎预料，但是最有意思的观察结果是拥有低基因拷贝的人群更易于肥胖。

细菌在人体的不同微环境里执行着各自独特的功能，而且彼此间的差别要比不同人基因组的差异大得多。比如，世界上最高的人与最矮的人的区别大概是两三倍，而在一个典型微生物群系中，微生物的基因之间的差异可能高达上千万倍。

让我们设想一下，动物在觅食的时候，从某种新的食物里第一次接触到某种化学物质的情形。假定它体内的一种细菌本来有100个，当肠道环境中出现了变化，比如说有了新的食物，这些细菌几天之内规模就会增加到数十亿。若是失去了宝贵的食物，或者其他细菌的竞争能力太强，数量上占统治地位的物种则会锐减至原来的几千分之一，甚至更低的水平。这种波动性与灵活性正是微生物群系的核心特征，也帮助微生物群系维持着自身稳定。不过，假如某物种只有上百个细胞，它就没有太多的余地来抵御风险，使用一次抗生素就可能会让它灭绝。
我将这些稀少的物种称为“偶发性微生物”（contingency microbes）。它们不仅可以利用不常见的化合物为食，完成一般的细菌所不能完成的任务，还可以抵御某些特殊的威胁，比如人类从未遭遇过的某种瘟疫。在我看来，它们就像一个报警系统，提醒我们微生物的多样性至关重要。失去了关键的稀有物种会怎么样？这会带来级联效应并引发次生灭绝吗？

约翰·纳什先生（电影《美丽心灵》讲述了他的故事）提出的博弈论为理解合作现象提供了新的视角，它解释了为什么协同演化的体系似乎选择了那些大体上遵守规则的个体。博弈论提供了一种新的方式来理解社会环境下的行为，来理解人们如何决策，市场如何运行。纳什是一位伟大的经济学家和数学家，他设想了一种叫作“纳什均衡”的情形。这一情形可以总结成这样一种多人游戏时的策略：如果大家都遵守规则，那么收益是最大的；如果你欺诈，你的收益将比公平公正的博弈收益更少。

第四章 病原体的崛起

即使是那些通常不致病的微生物也可能演化出很强的毒性，甚至在短时间内杀死强健的个体。我们大部分人的肠道里都携带着大肠埃希菌，大多数大肠埃希菌是无害的。但在2011年，德国暴发了一场规模巨大的大肠埃希菌感染，许多人因为食用了受污染的豆芽而被感染。至少有两株大肠埃希菌交换了遗传物质，产生出了极具传染性的菌株。4000多人被感染，800多人的肾脏因此受到了严重的，甚至是终身性的损伤，并有50人死去。

传染性疾病发生的原因在于寄生在人体上的微生物过度繁殖，失去了控制。它们可能是引起流感的病毒、导致百日咳的细菌、在口腔内皮上生长的真菌，或者是各种能独立生活的单细胞原生生物——比如引起痢疾及血性腹泻的阿米巴虫。目前已知的人类病原体超过1400种，它们的严重等级有高有低。引起先前那个健康男孩斑点热的立克次体属于高等级的病原体，而引起慢性肺炎的微生物属于低等级病原体，也就是说它们没那么致命。一个身体差的人可能会因为这样的微生物而生病，而一个健康人可能安然无恙。

亿万年前，结核分枝杆菌与其他病原体就已经采取了潜伏的策略，这使得它们可以感染一整代人，而后销声匿迹，然后再感染下一代人，从而避免了缺乏新的宿主可以感染的问题。
另外一个潜伏的例子是水痘。假如你像许多其他儿童一样通过呼吸感染了水痘带状疱疹病毒，你很快就会发热并出疹子，浑身起水疱。这些疹子几天之后便会消退。两周之后，你就会痊愈。在绝大多数情况下，出过水痘的儿童一辈子都对水痘带状疱疹病毒免疫，故事至此似乎就结束了。但是这病毒相当狡猾，它潜伏在脊髓和大脑的神经细胞里，在数十年的时间里维持着这种休眠状态，韬光养晦，无所作为，你不会感觉到任何不适。
等你老了，年过古稀，某一天，你隐约感到身体一侧的肋骨下一阵刺痛。第二天，你留意到肋骨轮廓的外侧起了一些疹子。凑近细看，你发现这些疹子的水疱跟你小时候出的水痘非常相似，只不过这一次只发生在身体的某些部位，而不是遍布周身。这种症状叫皮蛇（shingles），医生称之为带状疱疹（herpes zoster）。
通常说来，年纪越长，得皮蛇的概率越大。在过去的数十年里，你的免疫系统都可以控制住局面。但一旦上了年纪，免疫系统弱化，镇不住病毒的时候，病毒就重新发作——疱疹便出来了。当疱疹水疱破裂，病毒扩散到空气里，它就可以再次感染那些从未接触过它们的年幼儿童。
这一循环如是往复。通过这种方式，水痘带状疱疹病毒便跳过了整整一代人。即便在一个社区里数十年都没有急性感染的案例，它仍然可能随时“重新复发”并感染上最近出生的一批新人。这种病毒已经完全适应了人类，发展出了两次感染到人体的机会——第一次通过出水痘的孩子，第二次通过曾经出过水痘而现在患上了皮蛇的老人。在人类历史的漫长阶段，这种病毒与我们以狩猎和采集为生的祖先在非洲大草原上相伴相生，“传染、休眠、再传染”的循环正是它们采取的最佳策略。
引起结核病的细菌通过类似的方式散播——“急性感染、潜伏、复发”的循环，而且复发通常发生在年迈的患者身上，这同样是在非洲部落中优化而成的最佳生存策略。随着后来人口数量激增，结核病患者的数量也由此骤升。

麻疹病毒要生存，必须隔一两周就感染一个新的宿主，就像传销，它迫切地需要新的受害者。事实上，麻疹只有在规模达50万以上的易感人群中才能得以维持。在这样的情形下，只有3%以上的出生率，即每年至少有1.5万个新生婴儿，才能保证麻疹的持续传播。但是人类直到最近一万多年才能够维持至少50万的易感人群，因此麻疹在人类中的流行充其量也不过这么久。在此之前，麻疹可能曾多次从动物传播到人类，但是由于人口数量不足很快又偃旗息鼓了。

工业革命之后，人口暴涨，通过人群传播的疾病愈发猖狂。猩红热、白喉、伤寒、结核病在拥挤的城市里肆虐。在1900年，结核病是引起美国人死亡的头号杀手。痢疾病人的排泄物污染了饮用水，越来越多的人因此得病。由于痢疾、百日咳、白喉、猩红热以及其他的流行性疾病，1/5的儿童无法活到5岁。

第五章 灵丹妙药

散播病菌的携带者并不一定是患者。

1928年8月，弗莱明休假去了法国，9月初当他重新回到实验室的时候，发现有几块接种了金黄色葡萄球菌的平板忘记丢掉了。在他离开的一个月里，这些平板一直放在实验台上。当弗莱明处理这些平板的时候，其中一块引起了他的注意。这块平板上面有一块蓝绿色绒毛状的斑点，他认得这些是常见的青霉菌（Penicillium）。金黄色葡萄球菌在整个平板上都茂盛地生长，形成层层叠叠的金色菌苔，但是他注意到这些菌苔在青霉旁边却消失了，出现了一圈透明带——青霉周边似乎有什么东西抑制了金黄色葡萄球菌的生长。

1932年，格哈德·杜马克（Gerhard Domagk）发现红色染料（称为Prontosil）可以治疗链球菌感染。很快，其他科学家就鉴定出了其中的有效成分，原来是一种1908年就被人工合成出来的物质——磺胺。第一种“灵丹妙药”由此发现！接下来，人们陆续合成出了一系列磺胺类物质，它们都可以持续、稳定地杀菌，并且对人体没有太大的毒副作用。在接下来的数年里，医生开始用磺胺类药物治疗感染。但是它们的杀菌范围非常有限。这些药物不错，但是还不够好。

随着第二次世界大战爆发，抗菌药物的需求量激增。成千上万的士兵死于战场创伤、肺炎并发症，或者腹部、尿道及皮肤感染。1940年，牛津大学病理学系的霍华德·弗洛里（Howard Florey）及厄恩斯特·钱恩（Ernst Chain）带领一个研究小组把弗莱明发现的青霉素重新找了出来，打算用新的方式大量生产它。彼时的伦敦正受空袭，他们于是带着项目来到了纽约，在洛克菲勒基金会的介绍之下接洽了当地的好几个医药公司。然而，该项目没有得到大公司的青睐，因为当时青霉素研发还处于初期阶段，最好的产率还不到每毫升4个单位——与实际所需相比只是杯水车薪。
于是，英国的科学家们带着他们的项目来到了位于美国伊利诺伊州的皮奥里亚。在那里，北方实验室（Northern Regional Research Laboratory）新成立的发酵部门正在策划研究霉菌的代谢（发酵）来寻找新的发酵用微生物。他们的工作人员很有经验，而且也收藏了大量的霉菌，但是其中可以产生青霉素的霉菌寥寥无几，仅有的几个产率也很低。因此他们广下英雄帖，搜集来自各处的霉菌样品——土壤、发霉的粮食、水果及蔬菜。他们特地雇佣了一位妇女去皮奥里亚的菜市场、面包房及奶酪店收集各种蓝绿霉菌的样品。她的工作做得非常出色，以至于人们尊称她为“霉菌玛丽”。最后，一位家庭主妇送来的一个发霉的哈密瓜改变了历史。从中分离到的一株霉菌可以产生每毫升250个单位的青霉素，其中一株突变体的产量甚至高达每毫升5万个单位。今天世界上所有的产青霉素菌株都是1943年分离到的这株霉菌的后代。
科学家们终于摸索出了从这种更强大的霉菌中大量生产青霉素的办法。后来，药物巨头辉瑞公司发现可以利用糖蜜大量培养青霉菌。等到1944年6月诺曼底登陆的时候，青霉素的产量已经达到了每月1000亿个单位。

1943年，人们从土壤中的细菌里发现了第一种有效治疗结核分枝杆菌的药物——链霉素。然后是更多的抗生素：四环素、红霉素、氯霉素、异烟肼，它们联袂带领我们走进了抗生素的新时代。与此同时，科学家通过对天然产物的化学修饰制造出了新形式的半合成药物，以及完全人工合成的或者非天然的化合物。今天，为了方便起见，我们将所有这些药物统称为抗生素，尽管严格意义上的抗生素是指一种生命形式为了对抗另一种生命形式而制造的物质。

外科手术也变得更加安全。在手术前使用抗生素可以降低许多手术感染的风险。一旦出现感染，马上可以用抗生素来补救。因此，外科医生可以尝试更加复杂的手术来治疗许多疾病，比如切除脑瘤、矫正畸形的四肢、唇裂整形，等等。可以说，没有抗生素就不会有体外循环心内直视手术、器官移植或者体外受精。
类似地，使用化学疗法治疗癌症往往会削弱身体对抗感染的能力，导致细菌感染。若是没有抗生素，大规模的化疗将变得过于危险，白血病及许多癌症都将成为不治之症。

抗生素药物为何如此神奇？大致说来，它们的作用原理有三种。第一，正如青霉素以及它的衍生物所表现的那样，它们进攻的是细菌制造细胞壁所需要的部件。一旦细胞壁受损，细菌细胞就会死亡。有趣的是，失去了细胞壁的细菌往往会“切腹自杀”。我们尚不清楚它们自杀的生物学原因，但是诸如青霉菌的真菌在自然选择的过程中“学会”了利用细菌的这些弱点，制造了这些抗生素。第二，抑制细菌合成蛋白质。对于细胞而言，蛋白质至关重要。细菌细胞需要蛋白质来执行一切重要功能，包括消化食物、构筑细胞壁、运动、繁殖、抵御入侵者与竞争者。这类型的抗生素直接作用于蛋白质合成的部件，使细菌严重受损，但它们对人体细胞的蛋白质合成没有多大影响。第三，扰乱细菌分裂繁殖的能力，破坏它们的增殖过程。一旦细菌的生长受到了抑制，它们的威胁就大大降低，宿主便来得及积累足够的免疫反应清除它们。

严格来讲，抗生素是生物体（包括真菌与其他细菌）合成的天然物质，这些生物体想利用抗生素来消灭它们的竞争对手，包括它们的细菌邻居们。在亿万年的生存斗争中，一些微生物制造出各式各样的抗生素，发动了千千万万种攻击，而另一些微生物见招拆招，演化出了万万千千种防御手段，后者构成了细菌耐药性的基础。自古以来，这就是“魔高一尺，道高一丈”的军备竞赛。不过，对人类而言，发现抗生素就好比是获得了原子弹，从根本上改变了这个竞技场。有趣的是，抗生素与原子弹几乎是在同一时间登上了历史的舞台：两者背后的科学进步都肇始于20世纪30年代初，也都在40年代投入实际应用。我们曾对原子弹寄予厚望，认为它们是万应灵药，可换得永世和平；类似地，我们也曾认为抗生素可以一劳永逸地解决细菌感染。虽然它们都有一定的益处，但是都没有兑现当初的许诺——这恐怕永远也不会实现。原子弹也好，抗生素也罢，都只是工具，而引起人与人之间、人与细菌之间发生战争的根本原因并未消失。

年以来，我都告诉我的学生，如果我被困在一个荒岛且只能随身携带一种抗生素，我会选择氯霉素——它就有这么厉害！

第六章 抗生素的滥用

抗生素滥用的一个最明显的例子是上呼吸道感染。家有儿女的父母对这种疾病的症状相当熟悉：喉咙疼、流鼻涕、耳痛、鼻窦疼痛、浑身不舒服，有时还伴有发热。大多数儿童在两三岁前每年都会经历好几次上呼吸道感染；到了3岁，80%以上的儿童都患过至少一次比较严重的中耳感染；到了7岁，40%以上的儿童都经历过至少6次类似的耳部感染。

上呼吸道感染主要是由病毒引起的。超过80%的病情可以追溯到一系列叫起来很拗口的病毒，比如鼻病毒、星状病毒、间质肺炎病毒、副流感病毒（所谓的“计算机病毒”也是因类似于人类病毒而得名）。当我们感染了上述任何一种病毒，我们都会说我们着凉了或者感冒了。但是熬过几天的不舒服——症状可能从轻微到严重，因人而异——几乎每个人都逐渐康复。这种疾病是“自限性”的，即使是顽固的咳嗽几周之后也会自然消退。但是如果你已经连续一周不停地咳嗽，似乎看不到尽头，你可能会向医生求助：“受不了了，快给我开点抗生素吧！”但是事实上，抗生素对治疗这类病毒感染没有任何帮助。

医生诊断感染性疾病，第一个要查明的问题就是，它由细菌还是病毒引起的。细菌具有细胞，它们会摄食、移动、呼吸、繁殖。只要给细菌提供合适的营养与栖息地——无论是温暖的角落，还是冰川、火山——它们就会繁衍生息。
相比之下，病毒要小得多，也简单得多。病毒只能在细胞内生活。它们无法自主繁殖，只能“绑架”一个宿主，通过劫持宿主细胞的生命元件来传播后代。有时候，病毒会在宿主细胞里潜伏数十年，另外一些时候它们会杀死宿主细胞——有些病毒两者都会干，视具体情境而定。
因为病毒不像细菌那样具有细胞壁，所以诸如青霉素之类的抗生素对它们不起作用。它们依赖于宿主细胞合成蛋白质，因此你必须抑制后者才能阻止病毒。一旦病毒寄生于人类细胞内——许多常见病毒包括感冒病毒、疱疹病毒、流感病毒都会这么干——我们就无法抑制宿主细胞的蛋白质合成，因为宿主正是我们人类自己。我们不可能去扼杀自己的细胞。有少数药物会干扰病毒进出细胞或者繁殖的过程，比如用于治疗疱疹病毒的阿昔洛韦（acyclovir），以及干扰艾滋病病毒生命周期的某些药物。尽管人们能抑制病毒，但是真正可以治愈它们的药物很少。相比之下，抗生素可以治愈绝大多数细菌感染。

不过，只有不到20%的上呼吸道感染是由细菌引起的。在这种情形下，状况变得更为复杂，因为在喉咙和鼻腔生活的可能是永久居民，可能是临时旅客，还可能介于两者之间，有点像是长期的租户。其中重要的几种细菌包括：肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，又称为the pneumococcus），它们是上呼吸道和肺部最常见的病原体，在上呼吸道会引起耳部感染，在肺部会引起肺炎；A群链球菌（Streptococcus pyogenes），又称为化脓性链球菌，会引起“链球菌型喉炎”；金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），会引起绝大多数严重的葡萄球菌感染；流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae），它一般引起耳部感染，偶尔也引起儿童脑膜炎，好在我们已经有疫苗可以预防这种感染了。
上述4种细菌多见于上呼吸道感染，但是这往往需要一个过程。有时候的确是它们引起了感染，不过更多的时候罪魁祸首并不是它们。这种看似矛盾的局面是由于这些细菌已经在我们和孩子们的身上寄居很久了。虽然它们的名字听起来怪吓人的，但它们并没有感染我们，而只是在其中寄居着，这对我们身体并没有伤害——这一点至关重要，但我们常常忽略它。
寄居意味着这些细菌仅仅在人类身上或体内生活，而并没有给你造成什么伤害。寄居固然是引起绝大部分疾病的先决条件，但是它本身并不一定会造成疾病。大多数被细菌寄居的人都非常健康。例如，你可能从未注意到金黄色葡萄球菌在你的鼻腔里寄居了一辈子。如上所述，对大多数人而言，这些细菌只是我们身上微生物群落的一部分。简而言之：我们的鼻腔和喉咙里生活着庞大的细菌群落，有些比较友好，也有一些会引起疾病。

有证据表明，某些细菌可以通过抑制潜在的病原体，或者调控免疫系统来保护人体的健康。最有趣的一个例子是一类生活在人类口腔里的甲型溶血性链球菌属细菌（Viridans streptococci，这是多种未明确鉴定细菌的统称，因此没有用斜体表示——译者注）。人们一开始误认为它们是引起心脏瓣膜感染的病原体，后来才逐渐认识到它们是口腔内的正常居民，只是偶尔才会进入血液，并在受损的心脏瓣膜上逗留。现在我们知道，如果我们将致病性的A群链球菌与无害的甲型溶血性链球菌混在一起，后者将会胜出。这意味着，这些微生物可以帮助我们抵御致病性链球菌。因此，这类细菌虽然有时会成为病原体，但在大多数情况下都是我们健康的守护者。这个相当辨证的案例为我们考虑人体内生活的细菌提供了一个重要模型。

医生见到上呼吸道感染就习惯性地开出抗生素。他们这么做有一个很好的理由——担心风湿热。这是一种非常严重的炎症疾病，很像风湿病，而且往往是在咽炎链球菌感染没有得到治疗之后的两到三周里发生。这会引起灾难性的自身免疫病，一旦针对这种链球菌产生的抗体与儿童的心肌、关节、皮肤或大脑细胞“交叉反应”，后果不堪设想。

除非医生可以轻易地区分是病毒还是细菌导致的喉部感染，否则他们将一直采取更保守的策略。此外，医生的日程表往往都排得很满，他们可能只有20分钟诊断一个孩子，期间还得填好所有的手续。由于缺少快速、廉价又准确的诊断手段，再加上时间紧迫，抗生素的滥用就这么发生了。一些最新的诊断手段或可改善状况，但是过于昂贵，目前用得极少。

一个受了感染的孩子服用了抗生素，比如说阿莫西林，青霉素的一种衍生物，在许多国家是儿童最常用的抗生素。当阿莫西林（通常是粉红色的液体，颜色很像泡泡糖）被儿童服用之后，经肠道吸收进入血液，而后随血液运送到所有组织器官，包括胃、肺、嘴、喉咙、皮肤、耳朵以及女孩子的私处。这样，人体各处的细菌都会接触到阿莫西林并被其消灭——要知道，阿莫西林属于所谓的广谱抗生素，能杀灭许多种细菌。

细菌对抗生素的耐药性一般以两种方式在细菌群体内传播。首先，已经获得了耐药性的菌株不断地生长繁殖，产生同样具有耐药性的后代——这称为垂直传播，就好像基因从祖辈传到父辈再传到子代，依次下去，子子孙孙无穷匮矣。只要抗生素出现在环境中，具有耐药性的细菌就表现出类似的行为——它们持续地分裂、繁殖、传递基因，而易感的细菌则被抑制或者消灭。
耐药性基因同样可以通过细菌之间的性行为传播——我们称之为水平传播。有些细菌“洁身自好”，然而许多细菌却“放荡不羁”，一天到晚都在“交配”。不过，细菌的交配可能并不是你想象的那样——两只细菌在沙发上嘿咻。事实上，它们可以像交换棒球卡片一样交换基因，而其中一些卡片可以赋予它们对抗生素的耐药性。当耐药基因出现，而且抗生素也在环境之中时，自然选择会留下那些具有耐药基因的菌株，它们进而大量繁衍。因此，幸存下来的细菌就适应了这些抗生素，药物不再有效。只要抗生素还存在，它就会继续筛选耐药性菌株。

按照其作用范围，抗生素有窄谱与广谱之分。所谓“谱”，就是其作用范围的大小。窄谱，即仅对少数种类的细菌起作用；广谱，即可以消灭许多不同种类的细菌。大多数医药公司都偏爱广谱药物，因为适用范围越广，销量也就越大。医生也偏爱广谱药物，原因在于——有时候很难确认感染是由链球菌、葡萄球菌还是大肠埃希菌引起的，而广谱药物可以一网打尽。但是这也有一个严重的短板：范围越广，也就越容易筛选出耐药细菌。

第七章 现代牧场

我们制造的大多数抗生素其实并没有用到人类身上，而是用到这种大型牧场里了，除了养牛场，还包括养猪场、养鸡场及火鸡养殖场。这些现代工业化的集约型养殖设施，养肥了数百万头牛、猪，以及数十亿只鸡。农业科学致力于提高肉类的产量，而且特别关注于优化喂食效率——如何最大效率地将动物饲料转化为肉类。给动物喂以抗生素是其中的关键步骤，这帮助了它们增肥。但是这同样导致了畜牧动物体内耐药细菌的积累，以及抗生素在食物与水体中的残留。虽然听起来有些令人不快，但是我们可能正在对孩子们做着类似的事情。

2011年，科学家从加拿大北部的玉昆冻土（Yukon permafrost）里发现了一株存活了3万年的细菌，它对霉菌产生的天然抗生素以及有着类似核心结构的半合成抗生素都有耐药性。这个发现提供了直接的证据，表明抗生素耐药性基因分布广泛，而且早在人类利用抗生素治病之前就已经存在很久了。这个古老的军备竞赛说明了并非人类导致了细菌的耐药性。不过，这并不意味着我们毫无过失。耐药性基因固然古已有之，但我们把局面弄得更糟了。我们甚至不知道我们把问题扩大了多少个数量级，它肯定非常可观。即使是海洋沿岸依靠人类废弃物维生的海洋生命也开始有了耐药性。放眼望去，到处都是人类的足迹。

今天，大约70%～80%的抗生素都用于增肥动物，包括数以亿计的牛、鸡、火鸡、猪、绵羊、鹅、鸭、山羊。

20世纪八九十年代的调查统计显示，9%的肉类、牛奶、蛋类中抗生素比例超过法定值。因此，当你食用非有机肉类、奶类或者蛋类的时候，你很可能都在摄入抗生素。许多自认为多年都没有使用过抗生素的人未免高兴得太早了。每天，我们中有数百万的人都在接触抗生素，而且不仅仅来自食物。抗生素也分布在生活用水中，特别是在农田径流以及处理过的人类排泄物里。当前水体净化设备可以有效减少有害细菌及病毒，但是它们无法充分清除抗生素。2009年，一项针对密歇根州和俄亥俄州多个城市的研究发现，处理过的饮用水及自来水中都含有耐药细菌。当然，它们的含量都很低，自来水中的含量相对最高。但是，问题在于它们具有累积效应。

第八章 母与子

在整个动物界，母体在分娩的时候都会将微生物传递给后代：尽管不同的蝌蚪生活在同一个池塘、有着同样的微生物背景，它们都从自己的母亲那里获得了特定的皮肤细菌；母鸡的直肠附近有一个满是细菌的袋状结构，新生的鸡蛋在从母鸡的泄殖腔排出时，就在那里接种上了微生物；数千年来，哺乳动物的胎儿在通过母亲的产道时获得了最初的微生物群系。通过这种方式继承的微生物对于人类胎儿的健康至关重要，但是今天它们正面临危险。

微生物在怀孕的每个阶段都发挥着隐秘的作用。比如，你有没有想过为什么孕妇增加的体重超过了胎儿与胎盘重量的总和？答案就在于细菌。
母亲的血液透过胎盘为胎儿提供营养、氧气和某些抗体，而胎儿的排泄物和二氧化碳通过血液运送回母亲体内得到清除。目前，据我们所知，正常情况下子宫里是没有细菌的。一般认为它是一个完全无菌的环境，虽然现在这一则医学信条也开始遭到质疑，但是，我们知道，生命早期的某些感染，比如风疹（rubella）或者梅毒（syphilis）都会带来极大的灾难。
随着胚胎生长，母亲的乳房与子宫都开始增大。与此同时，在肉眼看不见的肠道，微生物也开始骚动。在妊娠的头三个月，一些细菌开始大量繁殖，而另外一些则日益减少。到了妊娠的最后三个月，胎儿出生之前，肠道微生物还会发生更大的变化。这些变化并非随机出现，而是涉及几十种特定的微生物的特定转变。对数十位女性的研究表明，微生物组成变化的方向也是一致的。这个模式暗示着这些微生物要完成一些重大的事情，似乎它们是身体里为了促进怀孕和保证分娩而做出的适应性调整的一部分。

路得·利想要了解的是，如果把孕妇结肠内的微生物移植到无菌小鼠体内，将会发生什么。她的研究小组选取了两类微生物进行移植实验：妊娠初期与妊娠末期孕妇粪样里的微生物。接种了这些微生物之后，她开始观察这些小鼠的长势。两周之后，差异变得明显——接种了妊娠末期孕妇微生物的小鼠增重更多，且血糖浓度更高。
如果推广到人体里，这个实验暗示着，孕妇的许多生理或病理特征都一定程度上受到了肠道微生物的控制。这一特性在演化过程中被保留了下来，因为它对孕妇和微生物本身都是有好处的。在人类历史中的绝大多数阶段，食物都很短缺，孕妇的微生物可以调整它们的代谢过程从而从食物里捕获更多的能量。这样，微生物增加了孕妇留下后代的概率，而且新生儿也将为微生物提供新的居住地。
因此，微生物组成上的改变促进了孕期的肥胖以及血糖含量的升高。怀孕期间普遍发生的这类现象是有道理的——母亲储备的能量越多，她们后代存活下来的概率就越大。

随着孕妇肠道内的微生物储存能量，她们阴道内的微生物种群也开始发生变化。它们同样也在为分娩做准备。如前所述，生育期女性的阴道里充满了乳酸杆菌，正是它们使得阴道腔呈酸性。这种环境提供了一个坚固的屏障，可以抵御那些对酸性敏感的细菌。乳酸杆菌同样演化出了有效的分子武器，可以抑制甚至消灭其他细菌。
在怀孕期间，孕妇体内的乳酸杆菌生长旺盛，占据了统治地位，把其他的微生物或者潜在的入侵者都挤了出去。它们在准备着一件大事——分娩——这一刻将在怀孕的第38周或第39周来临。我们并不清楚该过程的诱因是什么，为什么有人会“提前”两周，而有人会“推迟”一周。我的推测是这个过程也同样有微生物的参与。

无论分娩快慢，胎儿一出生马上就接触到阴道里的乳酸杆菌。当胎儿通过阴道的时候，后者就像一只富有弹性的手掌，紧紧地包裹住婴儿柔软的身体，抚摸过每一寸肌肤。就是在这个过程中，细菌转移发生了。婴儿的皮肤就像海绵，吸收了它周围的乳酸杆菌。胎儿的脑袋朝下，而且面对着母亲的背部，恰好贴合着产道。婴儿吸入的第一口汁液包含了母亲阴道里的微生物，也不排除有一定的肠道微生物。天然的分娩并不是一个无菌的过程，但是它从来都是这种状态——从我们最早的哺乳动物祖先算起，至少7000万年了。
一旦出生，婴儿就本能地寻找母亲的乳头开始吮吸。于是，婴儿嘴上的大量乳酸杆菌就混着第一口母乳进入了体内。没有比这更完美的互动了——乳酸杆菌和其他产乳酸菌可以分解乳糖——母乳里的主要糖分，并提供能量。婴儿的第一口食物是母亲的初乳，与之后的普通母乳不同，它富含抗体，可以保护婴儿。这一系列恰到好处的组合，涉及了阴道、婴儿、口腔、乳头、母乳，一切都是为了保证新生儿肠道内的第一批微生物可以帮助胎儿消化母乳。这些微生物同样可以合成它们自己的抗生素，从而抑制其他竞争性的或者更危险的微生物在新生儿的肠道寄居。母亲阴道内的乳酸杆菌在怀孕期间大量繁殖，并成为进入婴儿无菌肠道的第一批住户，它们为随后到来的微生物种群奠定了基础。婴儿现在具备了必需的条件，可以离开母体独立生活了。
几天之后到来的母乳为新生儿提供了更多的益处。它包含了婴儿不能消化的寡糖类物质。为什么母乳里竟含有婴儿不能直接利用的高能量物质？原因还是在于微生物。寡糖类物质可以被特殊的微生物利用，比如婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis），它是健康婴儿体内的另外一种重要细菌。母乳的组成正是为了筛选特定的细菌，并给它们一定的先行优势，从而可以竞争过其他细菌。母乳里也包含了尿素。这本是尿液中的一种主要代谢废物，对婴儿是有毒的，不过它同样可以用于筛选特定的细菌。细菌可以利用尿素作为氮源合成自己的蛋白质，而不必直接与婴儿竞争氮源。母亲体内的废物都可以用来促进对婴儿有益的细菌生长。大自然之机巧，怎不令人赞叹！

与此同时，母亲皮肤上的细菌也在忙着占领她的孩子，每一次亲吻都引入了她口腔里的细菌。很久以前，母亲曾经把她们的孩子舔舐干净，许多动物直到今天依然在这么做，这有利于将它们的微生物传播到下一代身上。但是今天，当孩子出生之后，每一个人都忙活着把胎儿洗干净，洗去从母体里带来的包被。这层包被，由胎儿皮肤分泌的婴儿皮脂组成，包含了数百种有用的成分，包括抑制特定危险细菌的蛋白质。由于医院的护理人员都忙活着把婴儿洗干净，好抱给父母及摄影师看，这层皮脂往往都被洗掉了。在亿万年的演化中可能发挥着保护作用的天然皮脂被洗掉了，医院的护理人员是在“护理”婴儿吗？尽管目前还没有这方面的具体研究，但是直觉告诉我，这些皮脂会吸引对我们有益的特定细菌，并阻隔潜在的病原体。
第一批进入婴儿体内的细菌开启了一个动态的过程，为后续微生物的到来搭建好了舞台，逐渐显现出成人体内微生物群系的模样。它们激活婴儿体内的一些基因，并为未来的微生物群系构建好了微环境。它们的存在对肠道而言属于外来刺激，从而帮助了免疫的发育。我们出生就具备的先天性免疫系统，这一系统包含了一系列蛋白质、细胞、去垢剂（detergents）、细胞连接，它们可以识别出许多不同种类微生物共有的分子结构，从而保护我们。与此同时，我们的适应性免疫系统只有经过后天的训练才能区别“我”与“非我”。我们幼年时期接触的微生物正是“指导”这一过程的第一任老师，“教会”了免疫系统如何识别危险。

剖宫产对母婴之间微生物的传递带来了巨大的威胁，但目前人们对此依然缺乏足够清醒的认识。在剖宫产的过程中，孩子通过手术从子宫里被直接取出，没有通过母亲的产道，也没有获得乳酸杆菌。这套手段最初发明于罗马时期，目的是在紧急情况下牺牲母亲来挽救孩子。

虽然所有的母亲体表和体内各处在分娩之前都生活着许多不同类型的细菌，但是自然分娩的母亲流出的羊水会冲刷她们的皮肤，使得孩子降生的环境里满是乳酸杆菌。最重要的是，不同分娩方式降生的婴儿体现出了不同的模式：自然分娩出生的婴儿，其口腔、皮肤、胎粪里充满了母亲的阴道细菌，包括乳酸杆菌、普雷沃斯菌（prevotella）、纤毛菌属（Sneathia）；剖宫产出生的婴儿身上的细菌群系则以葡萄球菌、白喉棒状杆菌、丙酸杆菌为主。换句话说，后者身上的奠基微生物（founding microbes）与母亲阴道内的微生物毫无关系。无论是在口腔、皮肤还是肠道里，他们身上的奠基微生物都更像是护士及医生皮肤上、医院床单上或者外科手术室的空气里的细菌。他们没能获得来自母亲的乳酸杆菌。那些细菌花俏的名字并无法遮蔽这个事实——剖宫产出生的婴儿最开始获得的并非那些在数十万年甚至更久的人类演化中选择出来的微生物。

第九章 被遗忘的世界

在儿童及成人身上持续的抗生素滥用、剖宫产，以及对畜牧动物使用大量的药物，所有的这些做法都不可避免地影响了我们身上所有的细菌，无论它们是敌是友。早在15年前，我就开始思考这种变化对我们的影响，并形成了我的这一假说——许多现代疾病：肥胖、青少年糖尿病、哮喘等，正是由于失去了这些世代传承、功能保守的微生物居民而导致的。

引起我们生病的细菌还能促进我们的健康？——这可能听起来有点自相矛盾，但是这种两面性在自然界并不罕见。早在50多年前，微生物生态学家西奥多·罗斯伯里（Theodore Rosebury）创造了一个词——“双面共生”（amphibiosis），来描述两种生命形式之间的微妙关系：时而共生、时而寄生，视情境而定。某天这个生物对你好——比如说它帮你抵御入侵者，改天它又背叛了你甚至伤害你；或者，后来又有一天，两种情况同时发生。我们之前讨论过的甲型溶血性链球菌就是一个明显的例子。

幽门螺杆菌基本上只分布于一个地方：人的胃部。数十亿个细菌生活在胃壁内厚厚的黏液（mucus）保护层之下。黏液覆盖了你的整个消化道，从口腔到肛门。它是一层胶质物质，可以促进食物下滑并保护消化道细胞本身不被消化。在消化道的每一个环节，黏液的化学组成都不尽相同。而且，重要的是，每个区域里都有独特的细菌聚居。胃部黏液特别地厚，形成了一个壁垒，可以将消化食物与抵御病原体所必需的强酸环境隔离出来。幽门螺杆菌就生活在这层黏液里。

遗传学研究显示，人类携带幽门螺杆菌已有十多万年，这个时间跨度已经是目前的检测手段所能达到的极限了。有理由认为，从20万年前智人刚刚出现在非洲大陆的时候，这种微生物就已经和我们共同生活了。这是一份长期的伴侣关系，不是萍水相逢的一夜情。

1982年4月，利用他们早些年开发出的从粪样中分离弯曲杆菌的方法，沃伦和马歇尔首次培养出了这种S形细菌。一个世纪前德国、荷兰、日本的多位科学家都曾试图完成却未能成功的工作终于经他们之手成为现实。如我们在第一章提到的那样，这些细菌最初被命名为“胃部类似弯曲杆菌生物”，然后更正为“幽门弯曲杆菌”。经过几年更严谨的研究，人们终于明白了这些细菌并不是弯曲杆菌，而是它们未曾鉴定过的近亲。于是，它们有了新的名字：幽门螺杆菌。自从1983年沃伦与马歇尔的第一篇论文在《柳叶刀》（Lancet）杂志上发表之后，短短几个月，其他研究人员在胃里也发现了这些“新”的细菌，并报道了它们与胃炎的关联。

马歇尔“以身试法”，表明了幽门螺杆菌导致了胃炎，而不仅仅只是在胃部生存。但是他的急性胃炎仅仅持续了几天，而后就自愈了，这毕竟与那些慢性胃炎患者的状况不同。在后者身上，幽门螺杆菌会存在数十年。此外，我们现在知道，马歇尔服用的抗生素，若不与其他药物合用，单靠自身是无法有效清除幽门螺杆菌的。因此，事后推测，他患上的感染及炎症反应是自发痊愈的。更为重要的是，马歇尔的胃炎从未发展成溃疡。

接下来，为了厘清幽门螺杆菌是否可能直接引起溃疡病，马歇尔与沃伦开始使用含有铋的食物来治疗胃溃疡患者。铋是一种抗菌剂。马歇尔和沃伦比较了食用含铋食物和不含铋食物的患者的病情，结果非常明确：服用了铋的患者中胃溃疡的比例大大降低。其他的独立研究也发现了同样的规律。

我首先想了解的是为什么只有少数的携带者会患溃疡病。我们已经发现人的胃里有各式各样的幽门螺杆菌，但是我们不知道这些差异是否足以解释哪些细菌是病原体，哪些不是。举例来说，几乎所有的人都携带着大肠埃希菌，对人并没有害处，不过，极少数的大肠埃希菌却可以编码称为“毒性因子”的特殊蛋白质，只有这些大肠埃希菌才会使我们生病。我们在想，幽门螺杆菌是否也具有类似的毒性因子？有没有可能正是这种毒性因子导致了疾病？我们观察到的多样性是否具有临床相关性？
经过两年的研究，我们从幽门螺杆菌里鉴定出的一个蛋白质正好吻合这个功能。它在溃疡病患者体内出现的概率是100%。而在没有溃疡病的人体内，这个比例仅为60%。因此，它看起来是溃疡病的必要条件，但不是充分条件。尽管如此，这仍然是一个很大的突破。我们是否可以找到编码该蛋白质的基因呢？1989年，我们在大肠埃希菌细胞里构建了幽门螺杆菌的“基因文库”，这意味着我们可以利用大肠埃希菌作为微型工厂来生产幽门螺杆菌所有的蛋白质。幽门螺杆菌总共有约1600种蛋白质，每一个大肠埃希菌细胞都可以大量合成其中一个或两个。然后我们用幽门螺杆菌携带者的血清（这一次还是我毛遂自荐），从这个“基因文库”里筛选出所有跟血清中的抗体发生作用的蛋白质，以及生产这些蛋白质的大肠埃希菌细胞。打个比方，这就像是钓鱼，而且我们幸运地钓到了一条大鱼——我们鉴定出来的第一个基因编码正是与溃疡病相关的蛋白质。于是，我们将这个基因命名为 cagA，意为细胞毒素相关基因（cytotoxin associated gene）。
随后，我们了解到这些细菌是多么的狡猾。这些有毒菌株包含了一串基因，不仅能生产活性特别高的蛋白质，比如CagA，还能制造一套注射系统，将这些活性蛋白从细菌细胞里注射进入宿主细胞内。这意味着我体内的幽门螺杆菌不断地分泌出CagA蛋白质，并将其注射进入我的胃壁细胞。这会引起免疫反应——这可不是什么好事。
我们的第二个发现是所有的幽门螺杆菌都具有一种蛋白质，我们将它们命名为穿孔蛋白（VacA蛋白）。只要有足够的穿孔蛋白，幽门螺杆菌就可以在胃壁上皮细胞上凿出孔来。有些菌株能够分泌更多的穿孔蛋白，因此，它们在胃壁上凿出的孔也比其他菌株凿的更大。

我们的发现非常令人震惊。携带了幽门螺杆菌的人比没有携带的人在接下来的21年里患胃癌的概率大6倍。我于是赶在一次学术会议上第一时间报道了这个最新发现，巧合的是，这与8年前马歇尔报道他们发现的正是同一个学术会议。与此同时，在英国和美国加州进行的平行研究（parallel studies）得出了类似的结果。随后我们发现携带cagA 阳性菌株的人们患病的概率是其他人的两倍。
很快，一切都研究清楚了：幽门螺杆菌不只是旁观者，它们参与了胃癌的发生。1994年，基于我们及其他实验室的工作，世界卫生组织将幽门螺杆菌列为一级致癌物。它与胃癌的关系就像吸烟与肺癌的关系一样无可置辩。
难怪世界各地的医生都开始相信“幽门螺杆菌没一个好东西”。从溃疡病到胃癌，一切症状都暗示着幽门螺杆菌对人类是有害的。医生们开始在所有患有消化道疾病的病人身上寻找这些细菌，一经发现，就用抗生素消灭它们。究其原因，部分是缘于对胃癌的恐惧，部分是要治疗患者的病症。但是除了针对溃疡病，并没有临床测试表明这些药物当真有效。尽管如此，只要发现了幽门螺杆菌，医生们还是很乐意消灭掉它们。

幽门螺杆菌可以在打嗝或者胃反流的时候从胃里上涌到口腔，然后滞留在牙菌斑上。在世界上许多地方，母亲仍然保留着先咀嚼食物再喂给婴儿的习惯，在此过程中实现了细菌的传播。当人呕吐的时候，幽门螺杆菌也会带出来，并随着空气传播数米远，遍布周围的环境。
从下端传播就更容易了。消化道里的一切物质都可能随着粪便排出，人们从中检测到过幽门螺杆菌本身或者它们的DNA。通常来说，只有极少的活细菌被排出来，但是，当微生物爆发的时候，排出来的也会更多。如果卫生条件不好——事实上，以现代眼光看来，人类历史上绝大多数时候卫生条件都不好——粪便就会污染食物或水源。于是，幽门螺杆菌得以传播到另外一个人体内。
年幼的儿童最容易获得幽门螺杆菌。在1岁之前，他们似乎可以抵抗它们，但是在那之后，在卫生条件很差的国家，每年都有20%～30%的人会染上它们。到了5～10岁，大多数儿童都会获得这些细菌，而且往往是好几种不同的菌株。从那之后，再获得该细菌的概率就开始下降。

有趣的是，我们的研究表明，当成人在一起生活的时候，幽门螺杆菌传播的概率似乎相当低。我们研究了那些来治疗不孕不育的夫妻。我们假定夫妻间的亲密接触多过其他人群，但是在他们之中，一方的阳性结果与另外一方的结果并不成任何相关性。我们同样研究了那些来就诊性传播疾病的人。对于许多微生物，比如引起淋病或梅毒的细菌来说，性伴侣越多的人染上它们的概率就越大。但是对于幽门螺杆菌却没有这种规律，它几乎不在成人之间传播。

我相信，每一次使用抗生素，就有一部分孩子失去体内的幽门螺杆菌。在整个人群中，这个趋势会有累积效应。这种现象是我们体内其他世代传承的细菌消失的一个范式，但它却未必有利于人类的生存延续。虽然幽门螺杆菌在人类胃部存活了几万年之久，但是它们却没有“准备好”在过去70年里被抗生素大屠杀。

幽门螺杆菌的消失还有最后一个原因。它们喜欢与其他的幽门螺杆菌聚居交配，这是它们生物本性的重要组成部分。有些细菌较为保守，比如那些引起炭疽或者结核病的细菌。对于幽门螺杆菌来说，自由放荡是它们的生活方式。在以前，每个人平均携带着好几株不同的幽门螺杆菌。在今天的发展中国家，情况仍是如此。造成这种现象的原因之一是受到污染的水源。这种含有多种幽门螺杆菌的混合体代表了一个健康的“细菌社群”。随着它们不断地彼此交换基因，它们的种群发生着变化，反映着胃里不断变化的条件。这种基因交换使得这个群系具有高度的可塑性，它们可以更好地利用胃里的资源繁衍生息。整个群系可以维持数年，甚至数十年。这就是幽门螺杆菌在数万年来演化出的生存策略：它们彼此竞争，但又密切合作，确保了向新宿主的传播。但是近年来，幽门螺杆菌在人体之间的传播以及在人体内的维持变得愈发困难，于是，人们胃里携带的幽门螺杆菌种类越来越少，乃至消失。

第十章 胃灼热

在随后的几年，我的课题组与世界各地的同行们进行了更多的研究。我们的结果揭示出了同样的规律：幽门螺杆菌与胃食管反流疾病、巴雷特食管病以及肺腺癌之间都具有负相关。携带着cagA阳性菌株越多的人，患食管疾病的概率就越低。

幽门螺杆菌可以通过引起炎症反应影响胃部的荷尔蒙，调节胃酸的分泌。在人生的头十年里，这套平衡胃酸的系统工作得相当不错。在显微镜下，这些分泌胃酸的腺体好像是随风摆动的蕨类植物。不过随着年龄的增长，慢性炎症开始侵袭胃壁细胞，在幽门螺杆菌出现的地方，侵袭则更为严重。于是，分泌胃酸的腺体开始萎缩消退，引起萎缩性胃炎。这个时候，它分泌的胃酸就会越来越少。因此，胃溃疡也会消失。施瓦茨的格言——没有胃酸就没有胃溃疡——依然成立。
但是，假如有人从未在儿童时代获得过幽门螺杆菌，或者摄入了大量的抗生素之后这些细菌消失了，那么他们年过40之后胃酸的水平就会很高。于是，在漫长的人类历史中，首次出现了许许多多的人，他们已近中年但胃酸分泌依旧旺盛。对于这些人，上涌至食管的胃部物质酸性很强，而且含有更多的消化酶，因而更具破坏性。今天的儿童身上幽门螺杆菌数量更低，而且大多数儿童在成长发育过程中都借助了与以往不同的酸性调节过程——幽门螺杆菌是不在其中的。在以前，儿童极少胃反流，但是今天这样的例子越来越多，而且许多儿童需要接受药物治疗以降低其胃酸水平。这些事件之间是否相关呢？
我们发现，虽然一开始我们认为幽门螺杆菌是病原体，但是它实际上亦敌亦友：随着人的衰老，它会增加你患胃溃疡与胃癌的概率；与此同时，它也保护了食管，降低你患胃食管反流疾病或者其他一系列癌症的概率。随着幽门螺杆菌的消失，胃癌发病率开始降低，但是食管腺癌的发病率却在逐年攀升。这是双面共生的经典案例，证据确凿。

第十一章 呼吸困难

如同肠道，你的胃壁里含有多种参与免疫反应的细胞。其中有白细胞，有些可以抵御感染，有些则起着调控免疫的作用。你的胃里还有所谓的树突状细胞，它们的胞体有着长长的延伸部位，可以感受到附近的细菌并对它们做出反应。当这些树突状细胞被细菌或者其分泌物激活时，它们会拉响警报，告知你体内维持治安的关键细胞——淋巴细胞和白细胞。
淋巴细胞以多种方式提高了我们的免疫力。它们同样具有“智能”，因为它们具有记忆力。我们每个人都有大量记忆细胞，如同一支军队，它们往往会记住某一次感染事件中的某些化学信息，比如前一次感染细菌的细胞壁成分。这些记忆使得你的身体可以尽快对危险做出反应，当同样的危险再次出现，可以聚集起更大的力量予以反击。每一次儿童的喉咙受到链球菌感染，他们的身体对细菌成分会获得更多的记忆，最终身体对它们完全免疫，即使再次遇到它们，也不会有任何的不适。疫苗及加强疫苗正是利用了“免疫记忆”的能力为我们提供了强大的免疫力。
因此就不难理解，你的消化道里，从最上端到最下端，到处是可以感知细菌的树突状细胞和对细菌做出反应的淋巴细胞。这些“防守队员”对人体内正常的微生物居民和不受欢迎的入侵者都会做出反应，但反应不尽相同。淋巴细胞会记住常见的可疑细菌，并予以围堵打击，它们也会区分哪些细菌需要温柔对待。
你的胃壁里同样有自己的淋巴细胞：B细胞可以产生抗体，T细胞可以整体指挥完整的免疫反应。但是，正如你的肱二头肌收缩的时候，肱三头肌就舒张，不同的免疫细胞可能会具有截然相反的功能。它们可能起到激活作用，也可能起到抑制作用。有些T细胞主要引起炎症反应，而另外一些，被称为调节性T细胞，则发挥调节或者抑制炎症反应的作用。我们并不希望任何微小的冲突都升级成为全面的战役——那样对我们自己的破坏性也太大。我们需要一支警力来调控军队，就像军事警察维持部队里的秩序那样。这正是调节性T细胞的一项功能，它和激活性T细胞分布在胃壁里。一旦幽门螺杆菌在人体内定居，胃壁里的淋巴细胞自然会对它们做出反应——这正是病理学家发现“胃炎”的证据。与不含幽门螺杆菌的胃相比，含有幽门螺杆菌的胃里有着更多的淋巴细胞，以及更多的调节性T细胞。它们在那里做着它们的工作——精确地调控着免疫反应。
因此，病理学家观察到的胃炎并不总是坏事，这算得上是“范式转移”（paradigm shift）。我相信，正是栖息在胃部的调节性T细胞帮助人体免受哮喘或过敏症的困扰。病理学家及医生需要意识到胃部的“炎症反应”是正常的。它当然会给我们带来胃溃疡或胃癌，但是它也有生物学上的好处。关于后者，我们最近才认识到。

马勒小组后续的小鼠实验表明，幽门螺杆菌与胃壁内的树突状细胞相互作用，引起免疫系统派遣出调节性T细胞，于是改变了免疫系统的功能。幽门螺杆菌是何等的狡猾！调节性T细胞可以抑制免疫系统的反应，使得这些细菌免遭清洗。但是对我们来说，它同时也抑制了过敏反应，正如马勒和她的同事在小鼠实验中发现的那样。

第十二章 更高

人们通常认为人体生长速度最快的阶段（即所谓的“生长迸发期”）是在青春期，但其实并非如此。事实上，人生的头两年半才是生长最快的阶段，也是决定成年身高的关键时期。有经验的儿科医生都知道，将儿童两岁时的身高翻一番，基本上就是这孩子未来的身高了。

另外一项关于身高的关键观察来自于幽门螺杆菌研究。自从科学家发现这种细菌以来，一直就在寻找它们与人类健康之间的关联。比如说，携带幽门螺杆菌的人更有可能在儿童阶段受过穷。此外，平均而言，他们的身高比不携带这些细菌的人要低得多。

人类的历史并非如我们想象的那样是一个漫长但势不可挡的不断增高的过程。现存的骨骼暗示着，人类在历史上曾经多次长高而后又变矮，这种趋势因时因地而异。

假如药物促进生长的效果与它们本身的差异无关，那么，唯一的解释就在于它们影响了微生物群系整体。这些药物影响了微生物群系的组成、与宿主之间的相互作用；而这些微生物必然影响着宿主在关键时期各方面的生长以及代谢系统的发育。
同样有趣的是，这些动物越早接触到抗生素，对生长的促进作用就越明显。最简单的解释是，抗生素导致了肠道微生物整体平衡的变迁，有些微生物占了主导，另外一些则受到了抑制。如我们所知，微生物与它们所寄居的动物协同演化。现在饲养员正主动改变着这些微生物的生存条件，以及它们与宿主之间达成的平衡。正如约翰·纳什（John Nash）的理论模型所预测的那样：一旦平衡被打破，坏事就有可能发生。这个道理很简单，但是后果很严重。

第十三章 而且……更胖

亚临床剂量抗生素处理对微生物多样性并没有明显的作用，这可能是由于剂量太低。

临床剂量抗生素处理改变了肠道微生物群系的组成，粪便样品及盲肠样品都支持这一发现。无论是正常剂量的抗生素，还是亚临床剂量的抗生素，它们都改变了微生物群系的组成。

你吃进去的大多数食物在小肠里被消化吸收，到达大肠的残余食物基本上都难以消化。但是在这里，细菌可以帮你一把。要知道，大肠里的某些细菌可以消化这些物质，并分泌出短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA），后者可以被结肠吸收。这些短链脂肪酸相当于每日膳食里5%～15%的能量。如果你体内的微生物从这些“难以消化”的食物里汲取能量的效率更高，那么，你将会得到更好的营养，可能也会更胖。

我们比较了亚临床剂量抗生素处理小鼠与对照组小鼠肝脏里的基因表达水平。事实如我们所料——亚临床剂量抗生素处理小鼠的肝脏上调了一些基因的表达，包括脂肪合成基因以及将脂肪转运至外周组织所需的基因——肥胖动物里肥嘟嘟的赘肉就是储藏在外周组织的脂肪。我们知道亚临床剂量抗生素处理小鼠积累了更多的脂肪，而它们不是凭空产生的。肝脏填补了这个理解上的空白——它是获取能量的肠道与储存脂肪的组织之间的战略枢纽。

现代的高热量食物本身并不足以解释蔓延的肥胖症，抗生素的使用也起了推波助澜的作用。

生命早期短暂接触过抗生素可以干扰体内微生物的组成，而且，即使这种干扰本身是暂时的，它们的后果却是终生性的。

亚临床剂量抗生素处理改变了微生物群系，进而诱导了发育的变化——而且，仅仅是移植变化之后的微生物群系本身，便可以改变受体宿主的发育过程。

在第一次流行病学研究之后，简和利奥利用ALSPAC数据研究了分娩方式的影响。利用统计学上的平行分析，他们发现，相比自然分娩，剖宫产与肥胖症更相关。这项针对英国儿童的研究与2011～2013年间发表的关于美国、加拿大及巴西儿童的多项研究涉及的是同一个问题。这些研究的实验设计或研究发现都有不同——比如，我们发现，几乎所有的案例里母亲本身就已经肥胖了。尽管如此，在每一项研究里，剖宫产都引起了更加恶劣的后果。但我们也并不排除其他因素（统计学上的混杂因素）的参与。在此之前，还从未有人揭示剖宫产与儿童时期肥胖症的关联。也许在未来，孕妇在进行剖宫产之前签署的同意书里将包括如下内容：“该手术操作的风险之一是您的孩子有更大可能患上肥胖、乳糜泻、哮喘、过敏症……”

第十四章 再论现代疾病

1型糖尿病，又称青少年糖尿病，是一种自身免疫性疾病。在这类疾病中，T细胞没有执行它本来的功能——识别抗原，转而攻击自身的蛋白质。在这个例子里，T细胞攻击的是胰腺中负责合成胰岛素的胰岛细胞。这种疾病可能出现在任何年龄段的人身上，但是最常见的发病时间是从胎儿阶段至40岁之间。相比之下，2型糖尿病或成人糖尿病是由于胰岛素耐受引起的，也就是说身体细胞对胰岛素的反应失灵。2型糖尿病多半与肥胖有关，而且往往在中年之后才发生。

在我的从医生涯里，我也写过、编过教科书。我们尽最大努力涵盖这些疾病的核心症状，但是实际上疾病的形式真是五花八门，而一位优秀的医生必须对这种多样性有所预期（顺便说一句，这也是把医学教材当成烹饪手册的最大危险之一：人们不再思考、不再探究、不再分析，而只是盲目遵守教条）。

有可能，乳糜泻疾病的增加是因为那些控制着过敏反应的微生物在消失。胃部细菌（幽门螺杆菌）以及某些肠道细菌（那些对甲硝唑或者其他抗生素敏感的细菌）可能对抑制乳糜泻发挥了作用。携带有幽门螺杆菌的人仍然可能患上乳糜泻，但是可能性要更低。此外，剖宫产出生的人们患上乳糜泻的概率要更高。只有知道了这些，有朝一日，我们才能知道是哪些微生物在保护着我们。为了避免或者治疗乳糜泻，我们需要做的就是防止这些微生物的损失，或者重新引入它们。
微生物多样性丧失引起的另外一种症状称为炎症性肠道疾病（inflammatory bowel disease, IBD），这是一种慢性、易复发的肠道综合征。炎症性肠道疾病主要体现为两种类型：溃疡性肠炎和克罗恩病。二者有部分重合之处，但是病理学特征完全不同。
溃疡性肠炎的影响局限在结肠，特别是在肠壁最表层的细胞里。患者往往会直肠出血，伴有严重的腹泻、体重减轻，以及贫血。这种疾病非常恶劣，可能会彻底摧毁患者的生活。更糟糕的是，时间久了，它们还有癌变的风险。我最好的一个朋友一直为溃疡性肠炎所苦——不过10年前，他选择了切除结肠。这是一个明智的决定。当时他的病情已经失去了控制，而且，30多年的结肠发炎大大增加了他患结肠癌的风险。现在，他体内装着一个袋子，称为“结肠瘘袋”——这替代了结肠的功能。虽然这并不理想，他自己也不介意拿它自嘲，但是他却免受了肠道疾病的苦恼。现在我们再去登山，他爬得比我还快。
克罗恩病则可能涉及整个胃肠道——某些部分成片成片地发炎，留下疤痕，这称为纤维化，进而导致小肠梗阻。虽然溃疡性肠炎很早就为人所知，克罗恩病直到1932年才由纽约的博瑞尔·克罗恩医生描述，并以他的姓来命名。是我们之前忽视掉它了呢，还是说克罗恩病到20世纪才出现？我们也不清楚它的病因为何。不过，我们知道的是，这种疾病近年来在发达国家和日渐工业化的发展中国家的发病率逐年攀升。

近年来，花粉症和湿疹的发病率都急剧提高，与哮喘的增量几乎不相上下。事实上，许多一开始患有湿疹的儿童后来也患上了哮喘（即所谓的“难免得哮喘”），或者他们同时患有这三种疾病。仅在美国，目前就有数百万儿童感染了这些现代疾病。如同先前讨论过的，越来越多的证据表明，缺失幽门螺杆菌助长了这些疾病在儿童里的蔓延。不过，其他微生物的消失也可能对此产生了影响。

作为一种发明不足25年的药物，阿奇霉素在医学界中占据了相当惊人的地位。在此期间，大量的流行病愈演愈烈。是否可能，这些新型的高效大环内酯类药物助长了这些疾病？对我来说，这只是一种直觉，但是我们的小鼠实验结果与此吻合。而且，美国疾病控制中心所作的抗生素使用分布图也令我将怀疑的目光投向了大环内酯类药物。有趣的是，大环内酯类药物的使用程度与肥胖病的地理分布相吻合——那些使用大环内酯类药物最多的州也是肥胖症发病最高的州。
此外，还有自闭症。这种病令无数家长闻之色变，而且它的发病率还在持续攀升。在1943年，当列欧·坎纳（Leo Kanner）医生第一次描述这种疾病的时候，它还非常罕见。如今，大约1.1 %的儿童患有自闭症或者泛自闭症（autism spectrum disorder, ASD）。这固然不能排除误诊的可能，但是仅仅是误诊并不足以解释自闭症大规模的增长。即使将诊断标准的差异也考虑在内，从1960年至今，这种疾病的发病率仍然增长了4倍。

你的肠道包含了1亿多个神经元——差不多与大脑中的神经元数目在同一数量级——它们或多或少地独立于大脑而运行。这些神经元组成了两张网状层，镶嵌在你的消化道的肌肉之间，参与消化道内食物的混合及运输，使消化过程得以顺利进行。尽管这些神经元的信号直接传递到你的大脑，但它们同样可以感受你肠道里的活动——通常是些简单的信号，比如是否胀气。肠壁内有丰富的神经网络通过迷走神经直接向大脑传递神经信号。最近一系列在啮齿动物中进行的研究，发现这种自下（肠道）往上（大脑）的信号传递可以影响认知发育和情绪。
作为肠道神经系统的一部分，这些神经元经常接触肠道里的微生物，它们之间有着大量的交流。大脑-肠道交互作用非常有趣——肠道中有一些细胞可以分泌一种叫作血清素（serotonin）的神经递质，而后者，就目前所知，参与了学习、情绪以及睡眠的调控。我们曾经以为血清素都是在大脑里合成、传递的，但事实上，你体内80%的血清素都是由肠道内的神经内分泌细胞合成的。而且，肠道内的细菌也与这些神经内分泌细胞有所交流——这种交流可以通过直接作用，也可以通过细菌招募的炎症细胞间接作用。这是一场生生不息的对话。肠道里的许多微生物还会合成大脑行使正常功能所必需的化合物，神经节苷脂就是其中一种——这是一种类似于碳水化合物的小分子，神经细胞用它来合成细胞膜。
现在，考虑一下儿童服用抗生素的时候发生了些什么吧。倘若那些负责合成神经节苷脂或血清素的细菌群体受到了干扰，大脑的发育也会因此受到影响。肠道微生物与肠道内壁以及大脑之间的“对话”也许仍然在继续，使用的“语言”却可能错乱了。在成人体内，这或许不是什么大问题，但若是一个大脑尚在快速发育期的新生儿或者年幼的儿童呢？我们目前尚不清楚这其中的因果关联，但是有大量的研究显示，自闭症患儿体内的血清素水平紊乱了。
我们已知抗生素影响了代谢系统（例如肥胖）及免疫系统（例如哮喘或1型糖尿病）的发育，因此，不难联想到，它们可能也同样影响了大脑复杂的发育过程。这是一个关键的研究领域，我们实验室已经开始着手这方面的研究。

微生物群系的改变与现代疾病之间有许多关联，而它与激素的关联目前仍囿于理论，尚待实验证实。抗生素影响了荷尔蒙，特别是雌激素。20世纪50年代末，口服避孕药刚开始使用的时候，人们就注意到了这种关联。那些服用避孕药的女性如果同时接受抗生素治疗，往往会大出血，月经周期也会紊乱。人们很快发现，她们的雌激素水平大大降低了。抗生素是怎么影响雌激素的呢？也许你已经猜到了：微生物参与了这个过程。
人体产生的雌激素——无论男女都会分泌雌激素，当然在女性之中含量更高——随血液进入肝脏。在肝脏里，雌激素会被修饰，这意味着肝脏细胞为它们添加了另外一种化合物，往往是一种糖类。然后，这些修饰过的雌激素被肝脏分泌到胆汁里，并随着胆汁进入了肠道。如果在肠道里没有受到任何干扰的话，这些“多余的”雌激素就会被排出体外。
不过，这些修饰之后的雌激素在经过肠道的时候可能会遇到以此维生的微生物。这些细菌可以轻易地切除掉这些糖类为自己所用，而留下未修饰的雌激素（naked estrogen）。这样的雌激素很容易被肠道细胞吸收，因而最终又回流到肝脏。因此，肠道内雌激素的命运取决于它们是否会遇到以之维生的细菌。这些细菌是否存在便决定了雌激素的命运：要么留在体内，要么排出体外。
因此，肠道微生物的组成及代谢能力对雌激素的水平有重要影响。克劳迪娅·柏拉特尔（Claudia Plottel）医生和我将这些影响雌激素的微生物称为“雌性波罗蜜（estrobolome）”。一个重要的问题是，今天的雌性波罗蜜是否发生了变化，如果是，这是否也受到了抗生素的影响。虽然目前我们还不知道这些问题的答案，但是我们知道的事实是，女孩子月经初潮的年龄越来越早。此外，现代年轻女性的胸部比上一代的更丰满；越来越多的女性开始被不育症困扰；而且乳腺癌的比例也在增加。当然，这里的每一个事端都可能有多种因素参与导致，但是整体的雌激素代谢的变化，或者不同雌激素类型（人体内至少有15种亚型）相对比例的变化，可能是其中一项重要的因素。

在人类与体内微生物的漫长演化过程中，我们和它们作为一个整体共同发育，它们参与了我们的代谢、免疫以及认知方面的发育过程。但是目前，这些微生物却受到了前所未有的挑战。可能有人觉得我把一切都怪罪到抗生素与其他现代医学实践头上有失公允，但是，实际上，我仅仅是指出了那些在20世纪下半叶里迅速增多的疾病，以及我们同期所采取的一些医学操作。事实上，它们完全有可能都有各自独立的原因——但是，同样无法排除的是，可能有某一项原因助长了所有的疾病，使得许多人从临床沉默阶段（clinically silent stage）进入了明显的发病期。这就好比，一旦银行账户里存款不足，那么任何新的开支都将是透支。我相信，在儿童发育阶段微生物群系的改变是问题的关键。正如我们5年前猜想的那样，上一代人发生的改变在下一代里会引起严重的后果。

第十五章 抗生素的冬天

大约十年前，艰难梭状芽孢杆菌的毒性变得更强，更多的人因此而丧生——这到底是怎么回事？分析表明，这些菌株发生了变异——毒素蛋白基因上游的一段DNA不见了，这些细菌因此可以分泌出更多的毒素蛋白，破坏力也更强。
更加令我震惊的是，虽然这些菌株缺失的是不同的DNA片段，但是它们都能分泌出更多的毒素。在生物学家看来，这意味着：艰难梭状芽孢杆菌经受着非常强的选择压力，而且高毒性菌株比普通菌株更适应新环境。由于这几株细菌几乎同一时间段出现，我们将怀疑的目光转向了某种共同的环境因素。这些高毒性菌株分布在欧洲和北美，这暗示着发达国家里的医院环境可能是一个致病因素。医院确实是危险的地方。
我们没有预料到的是艰难梭状芽孢杆菌在人群中间传播得如此之快。许多没有住院的人，比如佩姬·利利斯，也得了这种病，并因此死去。艰难梭状芽孢杆菌如同脱缰的野马，逃出了医院的束缚，逃逸到了人群里。这些菌株，跟着它们的宿主，随着国际航班漂洋过海，在新的疆域里落地生根——才不在乎什么国境、护照、签证。在美国，每年因感染艰难梭状芽孢杆菌而住院的人不低于25万，其中1.4万人因此死亡。
同样的事情也发生在抗甲氧西林金黄色葡萄球菌上。这种耐受抗生素的金黄色葡萄球菌造成了许多人死亡，包括前面提到过的两位橄榄球选手的故事。20年前，抗甲氧西林金黄色葡萄球菌几乎只在医院里出现，比如那位职业橄榄球选手正是因为膝盖手术而感染上了它们。但是现在，即使是没有去过医院的人，比如那位年轻的高中橄榄球选手，也受到了感染。更多的抗甲氧西林金黄色葡萄球菌正在出现。这两种危机——艰难梭状芽孢杆菌及抗甲氧西林金黄色葡萄球菌——表现出类似的特征，而且几乎在同一时间段出现，这暗示着人类的微生物生态环境发生了巨变。

2013年9月，美国疾病控制与预防中心发布了一项里程碑式的报告，首次综述了美国耐药细菌的整体分布状况。根据细菌的危险程度，该报告对18株细菌进行了排名，并将前三甲列为“紧急”。排在这份清单首位的是一类称为抗碳青霉烯类肠杆菌属细菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，简称为CRE）。这种细菌的致死率极高，而且对几乎所有的抗生素都有耐药性。此外，这种细菌还可以通过微生物特有的进化方式——水平基因转移——将耐药性基因传播给其他细菌。目前，美国44个州的医院里都发现了这种细菌。艰难梭状芽孢杆菌及耐药性淋病致病菌分别是第二、第三位。抗甲氧西林金黄色葡萄球菌被列为“危险”，每年引起8万例感染，1.1万人死亡。
美国疾控中心主任，汤姆·弗里登医生（Dr.Tom Frieden）警告说：“耐药细菌分布在人群的每个角落，包括每一所医院，每一个诊所。在美国，每年至少有200万人感染上这些耐药细菌，2.3万人因此失去生命。这就是目前的状况，这些细菌战胜了我们最好的抗生素。”在谈到因抗生素滥用而招致的“灾难性后果”的时候，他补充道：“在接下来的几个月乃至几年里，对于那些患上致命性感染的病人，我们可能会陷入无药可用的境地。”

也许有人会问，为什么我们这么在乎这些稀有的微生物呢？当然，少了一两个微不足道的物种也许没有什么大碍，但是，微生物有着强大的生命力，即使是小规模的群体，比如说几百个细菌，也完全可能在一周之内就剧增到上百亿乃至更多。引起它们剧增的原因可能是你摄入了某种从前未曾尝试过的特殊食物，而只有这些细菌拥有能够消化它们的酶。由于有了新的专属食物资源，这些稀有的微生物迅速繁殖，马上就增长了100万倍。这种增长对你可能是有好处的，因为这些微生物从新的食物中捕获的一部分能量可能会进入你的血液。在漫长的人类历史中，食物基本上都是短缺的，因此，人们往往需要探索未知的动植物以获得更多能量。在这种情况下，拥有一个更大的酶资源库对探索更广泛的食物是有益的。而为我们提供这些酶资源的，正是我们体内的微生物。

在一定意义上，失去了偶发性微生物意味着失去了多样性。假设爱荷华州种的都是同一种高产的玉米。在一段时间，一切都欣欣向荣，玉米都大丰收。但是如果出现了某种病原体，比如专门针对这一高产品种的玉米枯萎病，那么，这种病原体将轻而易举地感染爱荷华州的玉米地。不出几个星期，玉米就会大片大片地死亡，满眼的丰收景象就会变成遍地的饥荒。多样性的降低会使一个社群更容易被外来病原体入侵。如同在松甲虫与艰难梭状芽孢杆菌的例子里看到的，病原体总是存在着的，而且新的病原体还会源源不断地涌现。

在全球气候变化与肠道微生物改变之间，我发现了许多类似之处。现代流行病，包括哮喘、各种过敏症、肥胖以及代谢紊乱都不是简单的疾病，而是内在变化的外在表现。我们可以从许多方面看到这个问题：一个孩子身体里的微生物生态系统改变了、免疫力降低了，这时，一个不算凶险的病原体都可能会破坏孩子的胰腺，并导致青少年糖尿病。再举一个例子，有些儿童对花生或者谷蛋白过敏。固然，这些食物直到近7000多年才成为人类食谱的一部分，但是，正是由于体内的微生物和免疫系统在发育中发生了改变，儿童对花生或者谷蛋白才产生了急性过敏症。就像愈来愈糟糕的飓风季——它们本身已经够麻烦的了，但是，它们只是反映了更大尺度上的生态失衡。
有可能，某种潜在的致命性突变细菌此时此刻正生活在某种动物体内，躲在世界的某个角落。它甚至可能已经获得了更强的传播性。未来，它可能会误打误撞地潜伏进入农场里某种高密度饲养的动物，从而来到我们身边。也许它们会跃迁到某种中间宿主里，或者干脆直接进入人体。无论如何，暴风雨随时会到来。
幸运的是，大自然已经为我们人类提供了堤坝——我们体内多种多样的微生物，携带着2000多万个基因帮助我们抵御疾病。它们是游击战士，保护着我们的生命安全——前提是我们同样也要保护它们。不过，最近的研究显示，一些正常人已经失去了体内15%～40%的微生物多样性，随之失去的还有这些微生物的基因。
这是我们遭遇过的最危险的局面：病原体带来了流行病，我们却束手无策。根据生态理论，那些微生物群系受破坏最严重的人们也是最脆弱的。假定其他条件都一样，那么，那些哮喘、肥胖及其他现代疾病的患者也最容易成为病原体的受害者。人类历史上，隔三岔五就有瘟疫暴发，而且当时还不像今天交通如此发达。遗传学研究表明，我们来自于远古人类中的一个很小的族群。他们也许经历了早期的灾变（可能与气候变化有关）幸存了下来。时至今日，虽然气候变化是当今国际社会的重大公共议题，但是它可能不是威胁我们生存的最大隐患。

第十六章 对策

首先，我们必须节制自己使用抗生素的欲望。这是短期之内我们可以采取的最重要、最简单、最容易实现的措施。尽管这不会扭转局面，但是可以减缓微生物多样性丧失的进程。
我们每一个人都应尽自己的责任，决定如何使用抗生素。告诉你的医生你想先观察几天，看看咳嗽是否会有所好转，再决定是否服用阿莫西林。假如你的孩子患了感冒，你可以先观察一两天再决定是否需要服药。即使你现在忧心忡忡，也不要催促医生马上给个药方。如果家长不再向医生施加压力，医生们也可以更好地判断孩子是否确实需要抗生素。
告诉你的牙医你不需要抗生素，除非他或者她可以说服你使用抗生素的好处大于潜在的风险。行医的宗旨是“不作恶”——牙医当然也不例外。由于我们无法准确衡量抗生素的风险，它们一直都被忽视了，许多的牙部疾病完全可以通过手术干预或口腔清洁措施来治疗。
你大可不必对自己和孩子们使用这么多的抗菌洗手液。虽然这些产品的核心成分，三氯生（triclosan）不是抗生素，但它确实可以杀灭细菌。肥皂和清水有什么不好？我自己只有在医院接触病人的时候或者流感季节才使用这些抗菌洗手液。在皮肤上生活的大多数细菌都是老朋友了。我认得它们，它们也认得我。我可能从其他人那里沾上细菌，比如从地铁的扶手上。当然，乘坐地铁之后我不会吮手指，但是我也不会特意使用抗菌洗手液。我担心那会消灭掉有益的细菌——这些微生物小伙伴们可以帮我抵御有害细菌呢。
回到“孩子生病了我们该怎么办”的问题。我并不是说在任何情况下都要等等看。有些时候，孩子病得很重，需要马上检查。他们烦躁、高热、呼吸急促，或者他们病恹恹的毫无生气、对光和声音反应迟缓。他们可能肚子胀、严重腹泻或者大面积出疹子。凡此种种都是真正的紧急症状。
这时候，家长应当小心地回想当天发生了哪些事情可能引起了这些症状，一五一十地告诉医生。在血液检查或X线扫描之后，许多病重的孩子往往必须立即接受抗生素以避免永久性的伤害，或者是为了保住性命。这种情况下，假如医生还担心伤害孩子体内的微生物，那就有点因噎废食了。严重的细菌感染时时刻刻可能发生，我们要审时度势，酌情处理。

新抗生素开发的渠道也需要重新布局。我们不妨回顾历史来寻找灵感。一个世纪之前，病菌学说的早期开拓者之一——保罗·埃利希（Paul Ehrlich）对数百种化合物进行了实验，最终发现了化合物606，即萨尔佛散（Salvarsan）。这种含砷的化合物对人体无害，却是治疗梅毒的特效药。更妙的是，这种药物仅仅针对梅毒。当你患上皮肤湿疹的时候，许多细菌都可能参与了病情，但是往往只有一种细菌占了主导地位。治疗只需要针对这一种细菌就会有效。
然而，在过去70多年里，医药公司一直在寻找可以消灭多种类型微生物的“广谱药物”。这种策略有许多好处。患者前来就诊时——无论是肺炎、尿路感染或者伤口发炎——医生可以马上使用广谱药物进行治疗。而且，如果第一种药物没有奏效，第二种，甚至第三种药物马上可以来补救——大多数疾病都能这样对付过去。但是，抗生素的作用范围越广、使用得越频繁，它对我们体内微生物群系的伤害就越大。
相比之下，“窄谱药物”有两个弊端。首先，这样的药物目前很少。我们需要发现、合成、检验它们。如果我们需要一种专门针对肺炎链球菌的抗生素，我们必须鉴定出这种细菌特有的靶标；如果是针对金黄色葡萄球菌，我们则需要另外一种特异性药物。
其次，即使我们有了这样的药物，我们可能还是不知道对于每位病人要如何治疗，要知道，引起人类常见感染的细菌有三四十种。咳嗽的患者来求医的时候没有带着一块写着“我感染的是肺炎链球菌”的牌子。我们目前的诊断过程过于缓慢，往往需要数天乃至更久。医生需要更快速的诊断试剂盒，可以对血样、唾液、尿液或者人的呼吸进行分析，找到特定细菌的独特化学标签。有了这些信息，医生就可以迅速对症下药，选择最合适的窄谱药物来治疗疾病。
好消息是开发窄谱药物并不困难。我们只是需要对每一种细菌，筛选新的化合物甚至噬菌体（可以消灭细菌的病毒）。噬菌体可以短时间内就复制出数万亿倍，而且杀菌效果与抗生素一样有效。要知道，它们与细菌鏖战了数十亿年。最近，一家生物公司正在找我咨询这方面的事宜。他们正在开发一种类似于噬菌体的药物，我相信这会开发出一系列新型窄谱药物。

阴道纱布技术”（gauze-in-the-vagina）是由我的妻子格洛丽亚在波多黎各研究出来的。道理很简单。既然剖宫产出生的婴儿缺失了母亲阴道的微生物，我们可以人为地弥补这项缺陷。将一团纱布放在待产的母亲阴道里，这样便可以收集满是细菌的分泌物。然后，等孩子一出生，就小心地将分泌物涂抹到婴儿的皮肤和嘴上。这与阴道分娩并不完全一致，但是从微生物的角度讲，这是朝正确方向迈出的第一步。
我相信，格洛丽亚的技术或者某种改进方式会逐渐成为剖宫产的标准操作。这并不是说它是完美无缺的，或者不会引起新的问题。少数婴儿可能从母亲那里受感染。这种感染也可能来自其他方面，但是始终不能排除从母亲那里接种到它们的可能性。我们必须对母亲进行全面检查，排除可能的病原体。而且，如果我们开始对剖宫产出生的新生儿进行这种操作，那么我们就需要监测它对日后各个发育阶段的影响。也许有一天，我们终于理解了母亲传给孩子的哪些微生物最为关键，那么我们就可以只接种这些微生物，但是我对这种可能性表示怀疑。在我看来，正是由于母亲微生物群系的复杂性与多样性，它们才如此有效。

2008年，一架军用直升机的飞行员在广袤无垠的奥里诺科（Orinoco）丛林中发现了一个小不点村落。这是一个土著部落，你在任何地图上都找不到它。机上有熟悉当地语言的人，落地之后跟原住民进行了交谈。他告诉原住民我们是朋友，政府想为他们提供更多的药物。原住民说，他们之前在天上见过直升机，从部落里其他村庄的族员那里也听说过“药物”这个词。但是他们还从来没有见过部落之外的人。
这支队伍在原住民的小村落里只发现了两件金属制品：一把砍刀和一个金属罐子。这个村里的人与其他印第安原住民交换过物品，并见识过“药物”的神奇之处。他们需要药物，因为他们也会生病。
村落与外界的接触不可避免，委内瑞拉政府决定让他们接种疫苗——这在我看来非常明智。麻疹和流感迟早会来到这个村落，并且同样致命。最终，经过多方许可，一支医疗小分队制定好了重返这个村落的计划。格洛丽亚请求他们从原住民身上取样以供她研究。当这支小分队重返村落的时候，医生与其他医务工作者准备好了预防感染的疫苗。同时，他们用医用棉签从年龄不一的35位村民的口腔和胳膊上取了样品，并从其中12位原住民那里取得了粪样。通过委内瑞拉当局以及与格洛丽亚共事20多年的亚马孙州研究机构的密切配合，这些医用棉签送到了她的实验室。
这些样品弥足珍贵。格洛丽亚手头上的这些肠道微生物的宿主几乎还处于石器时代，没有文字语言、没有数学、几乎不与外界接触。他们从来没有使用过抗生素。在一定意义上，这些微生物就是活化石。这些粪样真是凤毛麟角。
几年之后，她的实验室提取出了样品中的DNA，并进行了测序分析。一天早晨，在我们纽约的家里，格洛丽亚和她的合作伙伴——罗伯·纳艾特（Rob Knight）和何塞·克莱门特（JoséClemente）聚到一起研究这批粪样的最新分析结果。他们三人分别来自委内瑞拉、新西兰和西班牙，带着各自的口音兴高采烈地讨论着这12位印第安人的肠道微生物种群与来自科罗拉多州的157位年轻成年人样本的区别。何塞在电脑上一张接一张地展示着结果图。
差别异常显著，简直不可思议。157位美国人身上只有少数几种门类的微生物，而12位印第安人身上的微生物却有100多种，而且大多是美国人体内都没有的独特物种。而且，他们身上的微生物所属的门类非常多，远超那些美国人身上的微生物。如何解释这种差异？一种可能是，他们携带的许多微生物从我们身上消失了——原因可能在于抗生素及其他医疗卫生条件的进步，或者说得更宽泛一点，就是我们的现代生活。
再一次，这项重要的证据也支持了我提出已近20年的“消失的微生物”假说。图片对比明显，极富视觉冲击力，不需要复杂的统计分析就可以看到两组人群的主要区别。有朝一日，这些远古的微生物，从我们身上消失许久之后，也许可以弥补回到我们的孩子们的身上，以保护他们远离当前困扰我们——却不会困扰这些印第安人——的各种现代疾病。